藥物吸收與代謝的理論化學(xué)研究.pdf

1、該論文主要針對(duì)化合物藥動(dòng)學(xué)特征的吸收和代謝過程進(jìn)行了理論方面的研究,建立了藥物透過人體小腸、Caco-2單細(xì)胞層、人體皮膚、血腦屏障等生物膜的吸收數(shù)學(xué)模型,并對(duì)大量化合物進(jìn)行預(yù)測;對(duì)藥物由于代謝而產(chǎn)生的氧化羥化影響因素進(jìn)行了初步探討.口服藥物都要經(jīng)過小腸吸收.我們首先用表述分子三維結(jié)構(gòu)的VolSurf參數(shù)建立了藥物小腸吸收模型,取得較好的結(jié)果(模型的相關(guān)性為r<'2>=0.82,留一交叉驗(yàn)證方法證明模型的預(yù)測能力為q<'2>=0.67)

2、.對(duì)其它數(shù)據(jù)不太可靠的化合物按照數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)的質(zhì)量進(jìn)行分類預(yù)測,存在整體誤差,能根據(jù)數(shù)據(jù)來源進(jìn)行較好的解釋,證明所建立的模型具有較好的預(yù)測能力.對(duì)參數(shù)進(jìn)行分析表明有利于人體小腸吸收的藥物分子特征包括:分子量中心與親水、疏水中心高的不平衡性,分子內(nèi)較大的疏水區(qū)域,分子內(nèi)少的氫鍵給體以及低的親水—親脂平衡,即疏水性在分子中占主導(dǎo)地位.藥物透過Caco-2單細(xì)胞層的滲透系數(shù)的數(shù)學(xué)模型給出了較好的結(jié)果(r<'2>=0.95,q<'2>=0.75).

3、對(duì)其它類藥物進(jìn)行預(yù)測,發(fā)現(xiàn)用結(jié)構(gòu)不同的化合物所建立的模型對(duì)肽類藥物以及同系物分子均有一定的預(yù)測能力,但是當(dāng)分子的柔性鍵多,可能形成分子內(nèi)氫鍵時(shí),模型的預(yù)測能力大大下降.藥物透過Caco-2單細(xì)胞層的影響因素較人體小腸復(fù)雜,分子內(nèi)較多的氫鍵給體和受體均對(duì)Caco-2單細(xì)胞層的滲透性不利,對(duì)Caco-2單細(xì)胞層滲透性高的藥物分子必須具有合適的氫鍵給體和受體.分子內(nèi)局部能量極小值越大,對(duì)滲透越有利.同時(shí),體積大且球形性高的分子對(duì)滲透有利.藥物

4、經(jīng)皮吸收的主要屏障部位在角質(zhì)層,由于該層為死細(xì)胞層,使得藥物經(jīng)皮滲透影響因素與其它生物膜有較大的不同.藥物經(jīng)皮吸收的數(shù)學(xué)模型較好(r<'2>=0.86,q<'2>=0.80).參數(shù)分析表明具有高疏水性的分子有利于經(jīng)皮吸收,分子內(nèi)親水區(qū)域較大時(shí)不利于經(jīng)皮吸收.這些模型可以預(yù)測藥物透過生物膜的吸收性,對(duì)設(shè)計(jì)合適的劑型、特定的局部給藥部位或特定的作用部位的藥物均非常重要,對(duì)避免藥物因氧化羥化而引起的代謝作用具有一定的指導(dǎo)意義,為設(shè)計(jì)合成具有較