UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康毒性及療效的關(guān)系.pdf

1、研究背景:伊立替康(irinotecan，CPT-11)為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，主要作用于細(xì)胞周期的S期，抑制DNA單鏈斷裂后的修復(fù)，干擾DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)，對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、肺癌等多種腫瘤有效，但因其可能發(fā)生骨髓抑制及延遲性腹瀉等嚴(yán)重不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中受限。不良反應(yīng)的發(fā)生存在明顯的個(gè)體差異，研究顯示尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(uridine-diphosphoglucuronosyltransferase

2、1A1，UGT1A1)基因多態(tài)性影響伊立替康的主要代謝酶UGT1A1活性，進(jìn)而影響到其活性產(chǎn)物SN-38與滅活產(chǎn)物SN-38G的相互轉(zhuǎn)化，是造成這種化療毒性差異的重要原因之一。此外，UGT1A1多態(tài)性具有明顯的種族差異，漢族人群UGT1A1基因突變率較低，UGT1A1基因的多態(tài)性對(duì)漢族患者應(yīng)用含伊立替康的方案化療后不良反應(yīng)和療效的預(yù)測(cè)作用仍有待進(jìn)一步深入，通過(guò)檢測(cè)UGT1A1基因多態(tài)性指導(dǎo)中國(guó)患者的臨床用藥是否合適尚需進(jìn)一步探討。

3、>　　 研究目的:觀察臨床應(yīng)用含伊立替康方案化療的惡性腫瘤患者不良反應(yīng)及療效與UGT1A1*28及UGT1A1*6基因多態(tài)性的相關(guān)性。
　　 方法:1.研究對(duì)象:2010年8月至2012年11月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院采用以伊立替康為基礎(chǔ)的方案化療的漢族惡性腫瘤患者107例，采集患者病史及外周血，記錄患者化療期間不良反應(yīng)，采用實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(responseevaluationcriteriainsolidtumo

4、rs，RECIST1.1)對(duì)其中53例可評(píng)價(jià)的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行近期療效的評(píng)價(jià)，并隨訪(fǎng)其疾病進(jìn)展時(shí)間（Progression-freesurvival,PFS）;
　　 2.基因分型:從患者外周血中抽提基因組DNA，UGT1A1*6位點(diǎn)采用高分辨率熔解曲線(xiàn)(highresolutionmeltinganalysis，HRM或HRMA)技術(shù)進(jìn)行基因分型，UGT1A1*28位點(diǎn)采用直接測(cè)序法進(jìn)行基因分型;
　　 3.通過(guò)分析U

5、GT1A1*6、UGT1A1*28及兩位點(diǎn)綜合分析，比較不同基因型之間嚴(yán)重不良反應(yīng)的差異，并對(duì)其中53例可評(píng)價(jià)的結(jié)直腸癌患者分析UGT1A1多態(tài)性對(duì)近期療效及PFS有無(wú)影響。
　　 4.采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間不良反應(yīng)的比較采用卡方（x2）檢驗(yàn)或Fisher確切概率法;不同基因型之間療效的比較采用有序分類(lèi)的Logistic回歸分析;用Kaplan-Meier生存分析擬合PFS曲線(xiàn)，并采用COX回歸分析P

6、FS的影響因素，比較不同基因型間PFS的差異;P＜0.05視為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:107例以伊立替康為基礎(chǔ)化療的晚期惡性腫瘤患者中UGT1A1*28及UGT1A1*6的純合突變率分別為0.9％和2.8％?；熀蟀l(fā)生3/4級(jí)血液毒性反應(yīng)的患者29例，占27.1％;發(fā)生3/4級(jí)腹瀉的患者10例，占9.3％。UGT1A1*28突變者較野生型患者3/4級(jí)血小板減少(P=0.09)和腹瀉(P=0.041)發(fā)生率明顯增加，3/4

7、級(jí)中性粒細(xì)胞及血紅蛋白減少未見(jiàn)明顯差異(P＞0.05)。UGT141*6多態(tài)性與3/4級(jí)血液學(xué)總毒性(P=0.036)及中性粒細(xì)胞減少(P=0.034)相關(guān)，但對(duì)血紅蛋白及血小板無(wú)明顯影響(P＞0.05)，并不增加嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P=0.848)。UGT1A1*6/*28、*28/*28或*6/*6者無(wú)論血液學(xué)毒性還是遲發(fā)型腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加。對(duì)劑量進(jìn)行的亞組分析結(jié)果提示，較低劑量組不良反應(yīng)與UGT1A1多態(tài)性之間無(wú)明顯相關(guān)性，而

8、較高劑量組不同基因型之間不良反應(yīng)的發(fā)生差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。UGT1A1多態(tài)性對(duì)伊立替康化療反應(yīng)率無(wú)明顯影響，UGT1A1*28及UGT1A1*6兩位點(diǎn)綜合分析提示UGT1A1野生型較純合型患者可獲得較好的PFS(RR=2.187，P=0.037)。
　　 結(jié)論:UGT1A1多態(tài)性與含伊立替康的方案化療后3/4級(jí)血液學(xué)毒性及遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生相關(guān)，且在較高劑量時(shí)尤為明顯。此外，UGT1A1野生型患者可獲得更長(zhǎng)的PFS，但對(duì)近期療效未見(jiàn)