乳腺癌輔助治療中應(yīng)用雙膦酸鹽的意義.pdf

1、目的:雙膦酸鹽是預(yù)防惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件及治療骨質(zhì)疏松的標(biāo)準(zhǔn)藥物。日益增多的數(shù)據(jù)表明乳腺癌輔助治療中應(yīng)用雙膦酸鹽可降低復(fù)發(fā)率及死亡率。本研究回顧性分析乳腺癌患者的病例資料，探討雙膦酸鹽在乳腺癌輔助治療中對(duì)無(wú)疾病生存時(shí)間、骨質(zhì)疏松/骨量減少的發(fā)病率的影響、用藥安全性及影響療效的相關(guān)因素。
　　方法:本研究第一部分回顧性分析河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院2008年9月至2013年9月接受標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的Ⅰ期-Ⅲ期乳腺癌患者的病例資料，雙膦酸鹽

2、組的納入標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后1年內(nèi)開(kāi)始雙膦酸鹽治療而且持續(xù)≥3個(gè)月，據(jù)此將患者分為雙膦酸鹽組和對(duì)照組，主要研究終點(diǎn)為無(wú)疾病生存時(shí)間;第二部分回顧性分析我院2012年6月至2013年11月期間進(jìn)行骨密度檢測(cè)的52例接受標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的Ⅰ期-Ⅲ期乳腺癌患者的病例資料，發(fā)生骨質(zhì)疏松/骨量減少設(shè)置為陽(yáng)性結(jié)果，分析雙膦酸鹽對(duì)陽(yáng)性結(jié)果的影響。采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，應(yīng)用Kaplan-Meier法評(píng)估無(wú)疾病生存時(shí)間，風(fēng)險(xiǎn)比和95％可信區(qū)間應(yīng)用COX

3、回歸模型分析;通過(guò)Logistic回歸分析研究雙膦酸鹽輔助治療、年齡、絕經(jīng)狀態(tài)等因素對(duì)乳腺癌患者骨質(zhì)疏松/骨量減少的發(fā)病率的影響。
　　結(jié)果:第一部分:收集301例Ⅰ期-Ⅲ期乳腺癌病例，雙膦酸鹽組57例，對(duì)照組244例，隨訪率:98％，隨訪時(shí)間:2-62個(gè)月（中位隨訪27個(gè)月）。其中63例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率:20.9％，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為13個(gè)月(1-56個(gè)月)。該研究中乳腺癌患者最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位依次為骨、淋巴結(jié)、肝、肺、

4、胸壁、腦等。雙膦酸鹽組中6例(10.5％)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，對(duì)照組57例(23.4％)。對(duì)照組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于雙膦酸鹽組(x2=4.599，P=0.032)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　雙膦酸鹽組無(wú)疾病生存時(shí)間均值為55.6個(gè)月(95％CI:49.9-61.3個(gè)月)，對(duì)照組為44.1個(gè)月(95％CI:41.4-46.8個(gè)月)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.363，P=0.037)，雙膦酸鹽組無(wú)疾病生存時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng)。單因素分析發(fā)

5、現(xiàn)，該研究中輔助治療聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽(HR=2.438，95％CI:1.027-5.786，P=0.043)、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目少(HR=1.852，95％CI:1.470-2.333, P=0.000)、Luminal A型(HR=1.332,95％CI:1.118-1.586,P=0.001)的乳腺癌患者無(wú)疾病生存時(shí)間較長(zhǎng)，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而絕經(jīng)狀態(tài)、年齡、腫瘤大小等因素對(duì)患者的無(wú)疾病生存時(shí)間并未產(chǎn)生顯著影響。多因素分析結(jié)果顯示，

6、輔助治療聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽(HR=2.198，95％CI:0.935-5.171，P=0.071)、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目少(HR=1.847，95％CI:1.476-2.311，P=0.000)及雌/孕激素受體陽(yáng)性(HR=1.522，95％CI:1.192-1.944，P=0.001)是改善全組301例乳腺癌患者無(wú)疾病生存時(shí)間的獨(dú)立因素。
　　分層分析結(jié)果顯示，輔助治療聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽可延長(zhǎng)絕經(jīng)后(x2=4.571, P=0.033)、

7、60歲以內(nèi)(x2=5.194, P=0.023）患者的無(wú)疾病生存期，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而激素受體狀態(tài)、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、是否存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素或是病理分期，在本研究中均未觀察到對(duì)患者是否從雙膦酸鹽輔助治療中獲益存在影響（P均＞0.05）。
　　301例病例中24例(8.0％)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，雙膦酸鹽組2例(3.5％)，對(duì)照組22例(9.0％)，兩組骨轉(zhuǎn)移發(fā)病率未見(jiàn)明顯差別(P=0.274)。雙膦酸鹽組骨轉(zhuǎn)移平均發(fā)生時(shí)間為60.1個(gè)

8、月(95％CI:57.3-62.9個(gè)月)，對(duì)照組為52.0個(gè)月（95％CI:50.1-53.9個(gè)月），兩組骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間相近(P=0.180)。腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目(HR=1.617，95％ CI1.103-2.372，P=0.014)、絕經(jīng)狀態(tài)(HR=0.443，95％CI:0.192-1.024，P=0.057)是影響該研究中乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間的重要因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目少、絕經(jīng)后的患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚，輔助治療聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽、分子

9、亞型、年齡、腫瘤大小等因素在該研究中對(duì)乳腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移并無(wú)影響。
　　第二部分:52例Ⅰ期-Ⅲ期乳腺癌患者進(jìn)行骨密度檢測(cè)，其中34例(65.4％)發(fā)生骨質(zhì)疏松/骨量減少。輔助治療聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽的病例(23例)和未聯(lián)合應(yīng)用病例(29例)的骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)病率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(29.4％ vs.70.6％，x2=8.744，P=0.003)。陽(yáng)性結(jié)果組雙膦酸鹽應(yīng)用率明顯低于陰性結(jié)果組(68％ vs.29.4％，P＜0.05

10、)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示是否應(yīng)用雙膦酸鹽(OR=0.239，95％CI:0.062-0.915)及測(cè)定年齡(OR=1.081，95％CI:0.995-1.174)是影響本研究中患者是否發(fā)生骨質(zhì)疏松/骨量減少的主要因素，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　本研究中所有病例共計(jì)應(yīng)用雙膦酸鹽365周期，人均6.4周期，其中292周期(80.0％)為唑來(lái)膦酸，余20％為伊班膦酸。約60％的患者完成了每3-4周應(yīng)用1次持續(xù)5-6周期。僅有1例出現(xiàn)皮疹，給予一

11、般對(duì)癥處理即可緩解，未見(jiàn)腎功能損害及下頜骨壞死病例。
　　結(jié)論:1乳腺癌患者輔助治療（化療、內(nèi)分泌治療）聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽可獲益。
　　2絕經(jīng)后乳腺癌患者是雙膦酸鹽輔助治療的最佳獲益人群，且不受病理分期、雌/孕激素受體狀態(tài)等的影響。
　　3絕經(jīng)前、具有術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素的乳腺癌患者更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，而雙膦酸鹽并未發(fā)現(xiàn)可延長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生時(shí)間，這有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。
　　4雙膦酸鹽輔助治療可有效預(yù)防乳腺癌患者骨密度降低