脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)及預(yù)防性治療的基礎(chǔ)研究.pdf

1、第一部分:脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)--結(jié)合定量CT和Analyze MD軟件預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)值的應(yīng)用研究
　　 背景與目的：
　　 美國每年有超過一百萬新增癌癥患者,其中約2/3將會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,脊柱為最常見的骨轉(zhuǎn)移部位。轉(zhuǎn)移性脊柱腫瘤患者由于脊柱結(jié)構(gòu)完整性的破壞,臨床上可以出現(xiàn)疼痛和脊髓神經(jīng)受壓的癥狀。據(jù)統(tǒng)計(jì),約有超過30％的骨轉(zhuǎn)移癌患者會(huì)因合并有病理性骨折而需要保守或外科處理。
　　 脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)及早期干

2、預(yù)措施,是近年來討論研究的熱點(diǎn)。脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤所致的病理性骨折因其病變的特殊解剖部位,常常合并有脊髓受壓,而且骨折后病變椎體的機(jī)械強(qiáng)度亦不足以維持人體正常的活動(dòng)。所以脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤患者一旦發(fā)生病理性骨折,往往后果嚴(yán)重,多需要開放性手術(shù)治療,從而極大的增加了醫(yī)療費(fèi)用與醫(yī)療環(huán)節(jié),同時(shí)也嚴(yán)重影響了轉(zhuǎn)移癌患者晚期的生活質(zhì)量。因此,對(duì)轉(zhuǎn)移性脊柱腫瘤患者進(jìn)行準(zhǔn)確的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),進(jìn)而對(duì)骨折高危患者行積極有效的預(yù)防性干預(yù)措施,將具有重要的臨床意義。

3、r>　　 對(duì)于轉(zhuǎn)移性脊柱腫瘤骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)必須考慮到兩方面的因素:病變的密度特性和脊柱病損的幾何形狀。定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(QCT)可以同時(shí)顯示腫瘤病變和殘余椎體結(jié)構(gòu)的骨質(zhì)密度和幾何特點(diǎn),結(jié)合組合柱理論,可以較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)病變脊椎的負(fù)荷量。
　　 目前,對(duì)于以QCT影像為基礎(chǔ)的椎體模量和強(qiáng)度的計(jì)算,以及后續(xù)的分析過程不但耗時(shí),而且需要專業(yè)人員操作。因此,設(shè)計(jì)一種自動(dòng)的、操作簡便以及重復(fù)性好的軟件系統(tǒng)對(duì)于脊椎力學(xué)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)分析具有

4、重要的臨床意義。由Mayo Clinic醫(yī)學(xué)影像中心(BIR)設(shè)計(jì)的影像分析軟件系統(tǒng):Analyze MD是一種功能性的以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的分析系統(tǒng)。該系統(tǒng)能夠識(shí)別醫(yī)療數(shù)位影像傳輸協(xié)定和定量CT,建立并優(yōu)化特定的應(yīng)用界面。在本研究中,我們選擇Analyze MD系統(tǒng)作為我們的軟件應(yīng)用平臺(tái),經(jīng)過簡單的操作后,對(duì)病變脊椎骨質(zhì)密度和骨結(jié)構(gòu)進(jìn)行自動(dòng)測(cè)量,繼而推算出其軸向負(fù)荷的能力,最終估算出病變椎體的骨折風(fēng)險(xiǎn)值(Fracture Risk Value

5、,FRV)。其中,FRV被定義為病變椎體理論正常軸向剛度與實(shí)際病變椎體軸向剛度的比值。它代表病變椎體機(jī)械強(qiáng)度下降的程度,當(dāng)比值較高時(shí),即存在骨折的高風(fēng)險(xiǎn)。通過對(duì)Mayo Clinic308例脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的回顧性對(duì)照研究,對(duì)FRV預(yù)測(cè)患者骨折發(fā)生的診斷價(jià)值進(jìn)行客觀的評(píng)價(jià)。這種結(jié)合QCT和先進(jìn)的數(shù)字化影像分析系統(tǒng)(Analyze MD)對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤病變椎體進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè),國際上尚未見類似的報(bào)到,屬于創(chuàng)新性的研究。
　　

6、 資料與方法
　　 1.病例選擇
　　 在經(jīng)美國Mayo Clinic臨床研究機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(Institutional ReviewBoard,IRB)審查通過之后,我們對(duì)2001-2005年間Mayo Clinic308例臨床診斷為脊柱轉(zhuǎn)移瘤的患者進(jìn)行回顧性分析。
　　 病人的入選標(biāo)準(zhǔn)有:(1)必須滿足至少有兩次連續(xù)的病變椎體的CT檢查,而且兩次CT檢查的時(shí)間不長于6個(gè)月；(2)本研究所評(píng)價(jià)的病變椎體限于胸腰

7、椎,頸椎和骶椎轉(zhuǎn)移性病變未被入選；(3)初次CT檢查時(shí),影像學(xué)顯示病變椎體尚未發(fā)生病理性骨折:(4)病變椎體的上下相鄰節(jié)段椎體在兩次CT檢查時(shí),均未見明顯轉(zhuǎn)移性病變；(5)初次CT檢查確診為脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤后,除繼續(xù)針對(duì)原發(fā)性腫瘤行必要的化療或(和)放療外,患者未行病變椎體的手術(shù)治療(包括開放性手術(shù)或椎體成形術(shù)等):而且在保守治療方面,除動(dòng)態(tài)觀察患者病情變化外,患者未針對(duì)性的使用拐杖、輪椅或佩戴支具等,因?yàn)檫@些都將明顯減少病變椎體的正常負(fù)

8、荷和骨折的發(fā)生,從而對(duì)最后的結(jié)果造成誤差。
　　 二次CT影像下病變椎體病理性骨折的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:在冠狀面或矢狀面上,一側(cè)椎體高度較對(duì)側(cè)下降超過15％,或椎體高度較正常椎體高度(上下相鄰正常椎體高度平均值)下降超過15％。根據(jù)二次CT的影像診斷結(jié)果,將最終符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病變椎體分為骨折組和非骨折組。
　　 2.病變椎體的骨折風(fēng)險(xiǎn)值(FRV)推算
　　 在確定符合標(biāo)準(zhǔn)的入選病例后,由影像科負(fù)責(zé)將所有病例的初次CT影像

9、學(xué)資料傳入Analyze MD分析系統(tǒng)。作者在該軟件系統(tǒng)中打開病人的CT影像學(xué)資料,并選擇病變椎體,以及上下相鄰的正常椎體。操作完成后,由Analyze MD軟件系統(tǒng)即時(shí)分析計(jì)算出該病變椎體的骨折風(fēng)險(xiǎn)值。
　　 3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
　　 對(duì)于骨折組與非骨折組之間的臨床資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較,運(yùn)用t檢驗(yàn)、和卡方檢驗(yàn)。臨床資料的比較包括:患者的年齡、性別、臨床癥狀、病變椎體的節(jié)段、部位以及原發(fā)腫瘤的診斷等。對(duì)所有病變椎體所計(jì)算出的FR

10、V值,首先經(jīng)過柯爾莫諾夫.斯米爾諾夫檢驗(yàn)確定變量復(fù)合正態(tài)分布。然后,在骨折組和非骨折組之間,運(yùn)用雙樣本t檢驗(yàn)。最后確定FRV的最佳臨界值,及其靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度。
　　 結(jié)果
　　 在本研究中,共有73例患者、116個(gè)病變椎體符合入選標(biāo)準(zhǔn)。其中39例患者為男性,34名患者為女性,所有患者年齡范圍在31～82歲,平均58.7±10.9歲。73例患者原發(fā)性腫瘤的類型為:腎癌12例,肺癌10例,乳腺癌9例,前列腺癌7例,其

11、他35例。所有116個(gè)病變椎體中,胸椎病變57例,腰椎病變59例,經(jīng)二次CT結(jié)果診斷為骨折41例,非骨折75例。
　　 骨折組和非骨折組患者臨床資料的單因素比較顯示,兩組患者的年齡、性別、病變部位等均無顯著性差異(P>0.05)。
　　 通過SPSS統(tǒng)計(jì)軟件繪制FRV預(yù)測(cè)骨折的受試者工作曲線(Receiveroperator characteristic curve,ROC曲線)。在ROC曲線中,確定FRV的最佳臨界值為

12、1.45。在該臨界值下,FRV的靈敏度為92.7％；特異度為64.0％；準(zhǔn)確度為74.1％。
　　 結(jié)論
　　 結(jié)合QCT和Analyze MD圖像軟件分析系統(tǒng),我們可以在簡易的操作界面下,方便迅速的計(jì)算出脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者病變椎體的骨折風(fēng)險(xiǎn)值FRV。而且回顧性的對(duì)照分析顯示,FRV是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo),在預(yù)測(cè)骨折特別是胸腰椎病理性骨折方面具有良好的靈敏度和特異度。該方法臨床實(shí)用價(jià)值高,可以為轉(zhuǎn)移性脊柱腫瘤患者的臨

13、床診治提供較為準(zhǔn)確客觀的參考依據(jù)。
　　 第二部分:脊柱轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折的預(yù)防性治療--一種新型可注射生物材料的合成、表征及交聯(lián)特性的基礎(chǔ)研究
　　 背景與目的
　　 高骨折風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移性脊柱腫瘤的病變椎體一旦發(fā)生骨折,往往后果嚴(yán)重,患者預(yù)后極差,因此有必要對(duì)其進(jìn)行積極的預(yù)防性干預(yù)措施。近幾十年來脊柱轉(zhuǎn)移瘤的治療取得了巨大進(jìn)展,總的治療策略包括:化療、放療、手術(shù)治療或綜合治療?；熀头暖煂?duì)于腫瘤的控制以及疼痛緩解都

14、有一定效果,卻不能增加病變脊椎的穩(wěn)定性；手術(shù)治療雖效果明確,可以即時(shí)增加病變脊椎的穩(wěn)定性,但同時(shí)也存在許多可能的并發(fā)癥；各種保守治療的療效尚不確切,而且亦不能從根本上增加病變脊椎的穩(wěn)定性,更不能延緩疾病本身的進(jìn)展。
　　 經(jīng)皮椎體成形術(shù)是一種在影像定位引導(dǎo)下的微創(chuàng)治療技術(shù)。它通過穿刺針將骨水泥(聚甲基丙烯酸甲酯PMMA)注入病變椎體,以達(dá)到緩解疼痛及恢復(fù)椎體高度和強(qiáng)度等目的。該術(shù)式具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、臨床效果顯著等特點(diǎn),尤其適用

15、于放療效果不佳、有明顯疼痛而又不能耐受開放性手術(shù)的大多數(shù)轉(zhuǎn)移性脊柱腫瘤患者。有研究表明椎體成形術(shù)后絕大多數(shù)患者臨床疼痛癥狀得到顯著緩解,生活質(zhì)量明顯改善。PMMA是目前臨床上使用最為廣泛的可注射型骨移植替代物之一,尤其多用于體內(nèi)的負(fù)重部位。在注入骨缺損部位后,骨水泥快速原位交聯(lián)固化并提供即時(shí)的力學(xué)支撐作用。但是,PMMA骨水泥也同時(shí)存在著一些不足之處。例如,PMMA骨水泥交聯(lián)固化后,其壓縮模量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于松質(zhì)骨的壓縮模量,而且不可降解。再如

16、,PMMA骨水泥的臨床可操作時(shí)間較短以及交聯(lián)固化時(shí)產(chǎn)生的熱量過高而易導(dǎo)致鄰近組織特別是脊髓等重要結(jié)構(gòu)的熱損傷等。這些方面在一定程度上限制了PMMA骨水泥的臨床應(yīng)用。
　　 聚丙烯延胡索酸酯(PPF)是一種新型的可注射型組織工程材料,在骨科臨床具有非常廣闊的應(yīng)用前景。該生物材料是一種線性的不飽和聚酯結(jié)構(gòu),其長鏈結(jié)構(gòu)中的延胡索酸雙鍵,可以進(jìn)行原位交聯(lián)固化。有研究表明其交聯(lián)固化時(shí)間變動(dòng)于1至121分鐘之間,交聯(lián)固化時(shí)的最高溫度約為48

17、℃,大大低于PMMA。雖然大量的以PPF為基礎(chǔ)的生物材料的應(yīng)用研究正在開展,但是對(duì)于PPF材料結(jié)構(gòu)本身,仍存在很多的局限性。PPF結(jié)構(gòu)中碳碳單鍵的密度較低,鏈結(jié)構(gòu)缺乏足夠的活動(dòng)度和旋轉(zhuǎn)性。再者,由于PPF交聯(lián)固化需要引入交聯(lián)劑來提供自由基,而交聯(lián)固化后未參與反應(yīng)的交聯(lián)劑單體可能引起細(xì)胞毒性等一系列負(fù)作用。
　　 聚己內(nèi)酯(PCL)是一種FDA通過的可生物降解的聚合物,它具有優(yōu)良的生物組織相容性和結(jié)構(gòu)的靈活性。許多復(fù)合有PCL的共

18、聚物明顯改善了其原聚合物的理化性質(zhì)和交聯(lián)特性。
　　 為了綜合PPF和PCL的優(yōu)勢(shì)特性,我們?cè)O(shè)計(jì)合成出了一種新型的共聚物:聚丙烯延胡索酸酯復(fù)合聚己內(nèi)酯共聚物(PPF-co-PCL),并對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行了全面的表征。另外還通過引入各種變量,對(duì)該共聚物交聯(lián)固化后的各種特性進(jìn)行了較為全面的分析與比較。所分析的共聚物的交聯(lián)特性有:交聯(lián)固化時(shí)的最高溫度、凝膠時(shí)間,交聯(lián)固化后的抗壓模量和抗壓韌度,以及交聯(lián)固化后的共聚物的體外細(xì)胞毒性和體外降