芳基芐基砜類化合物的合成及其蛋白酪氨酸激酶抑制活性評價.pdf

1、蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在腫瘤細胞的生長增殖過程中起著重要作用，通過抑制其活性可以抑制腫瘤細胞的生長或誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。蛋白酪氨酸激酶是腫瘤治療很重要的靶點，目前已經(jīng)有十多種小分子酪氨酸激酶抑制劑被批準上市，具有很好的抗癌作用。小分子酪氨酸激酶抑制劑的研究具有廣闊的前景。
　　Ex-Rad是一種已經(jīng)進入臨床試驗的輻射保護劑，主要作用于ATM-p53通路，p53是一種眾所周知的抑癌基因。同時Ex-Rad對于信號通路中的多種酪氨酸激

2、酶亦具有抑制作用。本文以Ex-Rad為先導(dǎo)化合物，設(shè)計合成了102個化合物，并對它們的酪氨酸激酶抑制活性進行了初步評價。主要研究結(jié)果如下：
　　1、以Ex-Rad為先導(dǎo)化合物，通過分析Ex-Rad的構(gòu)效關(guān)系，利用生物電子等排原理，合理設(shè)計合成了102個芳基芐基類砜類化合物，其中51個為亞砜類化合物，51個為砜類化合物。以鹵芐和硫醇等為原料，經(jīng)過硫醚化反應(yīng)，得到硫醚。在適當?shù)臏囟认?，在冰乙酸中用適量的雙氧水將硫醚氧化成砜或亞砜。結(jié)構(gòu)

3、經(jīng)核磁共振氫譜確證。
　　2、用酪氨酸激酶抑制劑的高通量篩選模型對102個化合物的酪氨酸激酶抑制活性進行初步評價，發(fā)現(xiàn)含吲哚酮結(jié)構(gòu)的砜類和亞砜類化合物普遍具有良好的抑制活性，在100μM和10μM濃度下，抑制活性基本上都遠大于先導(dǎo)化合物Ex-Rad，還有一部分化合物的抑制活性高于L029(L029為本實驗室之前合成的化合物，被篩選出具有良好的酪氨酸激酶抑制活性)。含有萘結(jié)構(gòu)的砜類和亞砜類化合物的酪氨酸激酶抑制活性較弱，濃度為1mM

4、時才表現(xiàn)出明顯的抑制作用，但是仍有部分比先導(dǎo)化合物活性高。濃度在100μM時，抑制活性比較低。
　　3、通過對于篩選結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)含吲哚酮母核結(jié)構(gòu)的砜類和亞砜類化合物有較強的抑制活性，亞砜和砜的活性相當。母核的苯環(huán)鄰位引入基團(如甲基或鹵素)會降低其抑制活性，苯環(huán)間位或?qū)ξ灰牖鶊F則無明顯影響；母核的吲哚酮結(jié)構(gòu)5位引入溴后，苯環(huán)處間位引入基團會降低其活性，苯環(huán)處鄰位或?qū)ξ灰牖鶊F則無明顯影響。
　　含有萘結(jié)構(gòu)母核的砜類和