果蠅中tau對Aβ引起的突觸損傷的調(diào)節(jié)作用的研究.pdf

1、阿爾茨海默病（AD）是以進行性學(xué)習(xí)和記憶障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病。目前全球有數(shù)千萬AD患者，該病患病率致殘率高、病程長、治療費用高昂，給社會和家庭帶來了巨大負(fù)擔(dān)，現(xiàn)已成為一個日趨嚴(yán)重的社會問題。然而，AD的病因及發(fā)病機制仍未明確，至今尚缺乏有效的根治手段，因此，研究AD確切的發(fā)病機制，對AD的早期發(fā)現(xiàn)、治療及預(yù)后評估都是十分重要而迫切的。
　　目前公認(rèn)的AD的病理表現(xiàn)是Aβ在胞外沉積而成的老年斑、tau蛋白的過度磷酸化在胞內(nèi)形成

2、的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元和突觸的丟失。有研究表明Aβ引起的突觸結(jié)構(gòu)和功能異常，繼而導(dǎo)致突觸丟失是造成學(xué)習(xí)記憶障礙和神經(jīng)元死亡的先導(dǎo)原因，而tau的異常磷酸化介導(dǎo)的神經(jīng)毒性也和AD的發(fā)病有著密切關(guān)系，但關(guān)于兩者相互之間的關(guān)系及其作用機制尚不明了。
　　果蠅的大部分基因高度保守，傳代周期及壽命短，是很好的研究AD的模型。我們通過Gal4/UAS系統(tǒng)在果蠅的Giant Fiber神經(jīng)通路內(nèi)表達Aβ，建立了果蠅的AD模型：Aβ在神經(jīng)元

3、胞體內(nèi)聚集，果蠅生存壽命縮短，爬行及飛行能力較正常果蠅明顯下降，突觸傳遞失敗。同時，我們將tau的缺失突變引入此模型中，對神經(jīng)通路的突觸進行電生理記錄觀察突觸功能改變情況，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)通路傳導(dǎo)速度有明顯改善，同時果蠅的生存壽命也有所延長。
　　我們的研究顯示tau缺失突變后對Aβ引起的突觸損傷有明顯的改善作用，從另一方面說明tau蛋白在Aβ引起的突觸功能障礙中扮演著不可或缺的角色，進一步提示了Aβ和tau在AD發(fā)病機制中密切的相互作用