吡羅昔康微乳經(jīng)皮給藥制劑的制備及局部組織分布研究.pdf

1、目的：為避免吡羅昔康口服給藥引起對胃腸道的刺激，降低系統(tǒng)毒性，制備了其經(jīng)皮給藥微乳制劑。考察pH對微乳載藥量和微乳透皮速率的影響，篩選出具有最大透皮速率的微乳處方。研究吡羅昔康微乳在豚鼠中的局部組織分布，探討微乳經(jīng)皮給藥后的經(jīng)皮滲透機制。
　　 方法：在處方前研究中，采用高效液相色譜法(HPLC)建立了吡羅昔康的體外分析方法。測定了藥物的溶解度、解離常數(shù)及油水分配系數(shù)，為滿足漏槽條件對接收液進行篩選。研究pH對吡羅昔康理化性質和

2、體外透皮吸收速率的影響?？疾炝瞬煌瑵舛鹊獙亮_昔康的促滲效果。
　　 在處方前研究的基礎上，通過偽三元相圖和體外經(jīng)皮滲透實驗篩選吡羅昔康微乳各組分的種類及用量。以微乳載藥量和穩(wěn)態(tài)滲透速率為指標，對吡羅昔康經(jīng)皮給藥微乳載體處方進行了優(yōu)化。根據(jù)微乳的電導、粒徑等物理化學性質對微乳進行評價，通過高溫試驗、低溫試驗、加速試驗等對微乳的穩(wěn)定性進行考察。
　　 以美洛昔康為內標，建立吡羅昔康的體內分析方法，測定吡羅昔康微乳經(jīng)皮和口

3、服給藥后豚鼠血槳、肌肉和皮膚組織中的藥物濃度，探討吡羅昔康微乳經(jīng)皮給藥后經(jīng)皮滲透機理。
　　 結果：建立的體外高效液相色譜分析方法符合方法學要求。處方前研究結果表明,32℃時,在水中溶解度為22.3mg·L-1，屬于水難溶性藥物，溶解度與pH呈拋物線關系，在pH為5.0、6.8、7.4、8.0、9.0緩沖液中，pH為7.4時吡羅昔康的溶解度最大為1056.5mg·L-1，約為水中溶解度的47倍。加入短分子醇類溶解度明顯增大，體外

4、經(jīng)皮滲透試驗接受液選用溶解度為1443.8mg·L-1的20％乙醇-pH7.4的溶液。吡羅昔康的解離常數(shù)為6.33。微乳的經(jīng)皮滲透速率與pH也呈拋物線關系，pH為7.4時藥物的經(jīng)皮滲透速率最大為64.6μg·cm-2·h-1，約為空白對照組的16倍。在1％-5％濃度范圍內的氮酮促滲劑中，2％氮酮的增滲比最大為1.42。
　　 經(jīng)偽三元相圖法和經(jīng)皮滲透實驗結果確定載藥量為0.6％的吡羅昔康微乳處方：4％的薄荷油作油相、27％的吐溫

5、80為乳化劑、9％乙醇為助乳化劑，2％氮酮，pH7.4磷酸鹽緩沖液溶液為水相，在此條件下，其穩(wěn)態(tài)滲透速率為182.90μg.cm-2·h-1。測得微乳的粒徑為22.6nm，由透射電鏡觀察吡羅昔康微乳乳滴為圓球形，均符合微乳的特性。高溫試驗、低溫實驗、和加速試驗等穩(wěn)定性試驗，結果顯示微乳的外觀性狀、含量均無明顯變化。
　　 豚鼠分別灌胃和經(jīng)皮給予2mg·kg-1吡羅昔康后，經(jīng)皮給藥組血槳中藥物濃度遠低于灌胃給藥組，AUC0-，值分

6、別為892.79μg·h·mL-1和163.21μg·h·mL-1;肌肉中藥物AUC0-1值分別為82.93pg·h·mL-1和69.36μg·h·mL-1：皮膚中藥物AUC0-1值分別為1194.9μg·h·mL-1和213.3lμg·h·mL-1，表明經(jīng)皮給藥途徑血透皮速率快，能夠降低血藥濃度，從而降低高血藥濃度所導致的系統(tǒng)毒副作用。
　　 結論：調節(jié)微乳制劑的pH，可使藥物保持較高的溶解度和脂溶性，可獲得較好的皮膚滲透性。