優(yōu)化馬錢子總生物堿的經皮給藥制劑研究.pdf

1、本文建立了馬錢子總生物堿(TAF)的提取方法和優(yōu)化馬錢子總生物堿(MTAF)的制備工藝?；诮M分中藥思想，從最毒成分士的寧入手，通過簡單工藝除去大部分士的寧得到優(yōu)化馬錢子總生物堿以實現減毒增效，此外，還進行了馬錢子總生物堿優(yōu)化前后化學成分的含量測定和指紋圖譜相關性研究，結果表明優(yōu)化前后士的寧與馬錢子堿占總生物堿的比例從1.76∶1降低到1∶2.76。優(yōu)化前后馬錢子堿含量基本不變，而士的寧除去了約75％，其他生物堿的組成和含量變化很小。并

2、采用急性毒性試驗對靜脈注射馬錢子總生物堿和優(yōu)化馬錢子總生物堿后的毒性進行研究，馬錢子總生物堿具有一定的毒性，其LD50為0.6330mg.kg-1，0優(yōu)化馬錢子總生物堿LD50達到3.0870mg.kg-1，毒性降低了近五倍。
　　 本文采用超濾法和高效液相色譜法對不同馬錢子生物堿（馬錢子堿、士的寧、總生物堿、優(yōu)化總堿）在大鼠血漿中的血漿蛋白結合率進行測定。馬錢子堿和士的寧在與血漿蛋白具有中等強度的結合，馬錢子總生物堿和優(yōu)化總生

3、物堿中馬錢子堿與同濃度單體相比，蛋白結合率差異不大；總生物堿中士的寧與同濃度單體相比，蛋白結合率有所降低。
　　 對于毒劇藥而言，制成經皮給藥制劑是比較安全的給藥方式，可以直接作用于患處，在確保療效的同時，顯著降低藥物毒性，使其更好地適用于臨床。因此本文以凝膠劑為載體，比較了馬錢子堿、士的寧、馬錢子總生物堿和優(yōu)化馬錢子總生物堿的鎮(zhèn)痛和抗炎效應進行比較：采用熱板法、醋酸扭體法、小鼠尾根加壓法來評價不同馬錢子生物堿類成分對小鼠熱刺激

4、性疼痛、化學刺激性疼痛和機械刺激性疼痛反應的影響；以二甲苯誘導的小鼠耳腫脹法評價抗炎活性。結果表明總生物堿和士的寧無效，優(yōu)化馬錢子總生物堿在鎮(zhèn)痛、抗炎等方面均優(yōu)于其他三種生物堿，能夠實現增強療效減。比較了在相同的馬錢子堿劑量下，馬錢子堿、總生物堿和優(yōu)化總生物堿凝膠劑局部外用給藥后小鼠的體內吸收性質和體外透皮性質。結果表明，優(yōu)化馬錢子總生物堿中主要有效成分馬錢子堿的吸收最完全，能顯著提高馬錢子堿的透皮吸收，優(yōu)化馬錢子總生物堿凝膠劑的AUC

5、O-t是馬錢子堿凝膠劑的1.74倍，是馬錢子總生物堿凝膠劑的1.89倍，Cmax是馬錢子堿凝膠劑的2.09倍，是馬錢子總生物堿凝膠劑的2.42倍?？偵飰A的體外透皮效果最強，其次是優(yōu)化總生物堿，說明總生物堿中其他生物堿在游離狀態(tài)時對馬錢子堿的透皮性質可能具有促進作用。
　　 在前期研究的基礎上，進一步制備了優(yōu)化馬錢子總生物堿貼膏劑。采用紫外分光光度法測定制劑中優(yōu)化馬錢子總生物堿總量，采用HPLC測定制劑中馬錢子堿和士的寧的含量。

6、考察了優(yōu)化馬錢子總生物堿貼膏劑的體外透皮性質，結果表明在24h內優(yōu)化總堿貼劑中馬錢子堿能恒定、持續(xù)釋藥，累積透過百分率為(62.95±0.44)％，皮膚殘留量為(158.0±2.78)μg/g，貼劑殘留量為(75.2±3.11)μg/cm2。根據2010版《中國藥典》一部對優(yōu)化馬錢子總生物堿貼膏劑進行了質量標準與初步穩(wěn)定性的研究，包括重量差異、黏附力測定、含膏量、賦型性、制劑初步穩(wěn)定性等，結果表明本品質量穩(wěn)定、可控、穩(wěn)定性好。
　

7、　 以弗氏完全佐劑誘導關節(jié)炎大鼠模型，以扶他林乳劑為陽性對照，考察了優(yōu)化馬錢子總生物堿貼膏劑高劑量組（48mg/kg）、中劑量組(24mg/kg)和低劑量組(12mg/kg)外用治療AA的作用，結果發(fā)現高劑量貼膏劑藥效最明顯，對AA大鼠原發(fā)性腫脹、繼發(fā)性腫脹、升高的巨噬細胞分泌的TNF-a水平、增強的T、B細胞增殖反應（由LPS或ConA誘導）及關節(jié)病理形態(tài)改變等方面都有不同程度的改善作用，與模型組相比有顯著性差異，且可能不通過降低I