原發(fā)性胃癌環(huán)境與遺傳危險(xiǎn)因素篩選及多因素危險(xiǎn)度評(píng)價(jià).pdf

1、目的：對(duì)南京地區(qū)漢族人群原發(fā)性胃癌的環(huán)境危險(xiǎn)因素與遺傳易感因素(基因多態(tài)性)進(jìn)行初步篩選，估計(jì)其歸因危險(xiǎn)度，并對(duì)與胃癌發(fā)生相關(guān)的遺傳易感基因進(jìn)行多基因危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)；同時(shí)探索抑癌基因SOCS-1基因、RIZ1基因啟動(dòng)子區(qū)CPG島異常甲基化與原發(fā)性胃癌發(fā)生及臨床病理特征的關(guān)系。為胃癌的預(yù)防、早期診斷等提供可靠的依據(jù)。
　　方法：采取1:1配對(duì)病例對(duì)照研究方法，以564例(男性413例，女性151例)南京市漢族人群原發(fā)性胃癌病例及隨機(jī)選取

2、非消化系統(tǒng)疾病、非腫瘤患者對(duì)照為研究對(duì)象。收集其環(huán)境暴露的流行病學(xué)資料及臨床病理學(xué)資料，應(yīng)用PCR-RFLP技術(shù)和AS-PCR技術(shù)檢測(cè)CYP2E1、GSTM1、GSTT1、NAT2、ALDH2、MTHFR、XRCC1、IL-18、VDR、TNF等基因型別，以條件Logistic回歸模型對(duì)原發(fā)性胃癌的環(huán)境與遺傳危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選，并計(jì)算其相應(yīng)危險(xiǎn)因素的OR值和95％CI區(qū)間及環(huán)境危險(xiǎn)因素的調(diào)整歸因危險(xiǎn)度(ARc)和綜合歸因危險(xiǎn)度；采取一種新

3、的評(píng)價(jià)模型對(duì)篩選出的原發(fā)性胃癌易感基因進(jìn)行多基因危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)；同時(shí)，運(yùn)用甲基化特異性PCR(MSP)檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)部分研究對(duì)象的SOCS-1基因、RIZ1基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)，分析SOCS-1、RIZ1基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)與胃癌的發(fā)生及臨床病理特征(Lauren分型、胃癌發(fā)生部位、TNM分期)的關(guān)系。
　　結(jié)果：南京地區(qū)漢族人群原發(fā)性胃癌的環(huán)境危險(xiǎn)因素有消化系統(tǒng)疾病史(OR=1.469，P=0.001，95％CI=1.174～1.

4、837)、腫瘤家族史(OR=2.188，P<0.001，95％CI=1.446～3.310)、暴飲暴食(OR=1.792，P<0.001，95％CI=1.308～2.454)、水果攝入量少(OR=1.410，P<0.001，95％CI=1.182～1.684)、喜食油炸食品(OR=1.610，P<0.001，95％CI=1.328～1.956)、心理壓抑(OR=1.943，P=0.004，95％CI=1.874～2.748)。上述環(huán)境危

5、險(xiǎn)因素的調(diào)整歸因危險(xiǎn)度分別為17.65％、14.64％、23.31％、34.29％、55.22％、22.57％，綜合歸因危險(xiǎn)度為83.16％。
　　南京地區(qū)漢族人群原發(fā)性胃癌遺傳易感基因分別為：CYP2E1野生型(OR=1.413，P<0.001，95％CI=1.185～1.715)、NAT2M1突變型(OR=1.647，P<0.001，95％CI=1.261～2.150)、NAT2M2突變型(OR=1.453，P=0.002，9

6、5％CI=1.150～1.835)、NAT2表型突變型(OR=1.595，P=0.004，95％CI=1.022～2.487)、MTHFR A1298C突變型(OR=1.470，P=0.003，95％CI=1.144～1.889)、XRCC1194突變型(OR=1.644，P<0.001，95％CI=1.353～1.996)、VDR TaqI突變型(OR=1.894，P=0.002，95％CI=1.266～2.833)等。同時(shí)，這些易感

7、基因間存在一定的交互作用。
　　通過一種新的統(tǒng)計(jì)模型對(duì)原發(fā)性胃癌易感基因進(jìn)行多基因危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)，可以觀察到多種易感基因組合后的危險(xiǎn)度及在人群中的頻率與單個(gè)基因的OR值和在人群中的頻率密切相關(guān)。隨著易感基因數(shù)目的增加，可以觀察到易感基因組合危險(xiǎn)度分布曲線的移動(dòng)趨勢(shì)。因此，可以有效地評(píng)價(jià)某個(gè)基因?qū)Χ嗷蜻z傳危險(xiǎn)度的影響。
　　本研究還檢測(cè)96例胃癌及對(duì)照的抑癌基因SOCS-1和RIZ1基因甲基化狀態(tài)。病例組SOCS-1甲基化率(5

8、1.04％)高于對(duì)照組(17.70％)，病例組的SOCS-1基因甲基化率顯著高于對(duì)照組(OR=4.845，P<0.001，95％CI=2.506～9.367)。病例組SOCS-1基因甲基化率男性高于女性，中青年低于老年組但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.374、0.751)；胃癌解剖學(xué)位點(diǎn)的甲基化率分別為：胃竇(47.6％)、胃體(42.8％)、賁門(38.5％)，三個(gè)位點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.756)；SOCS-1基因甲基化率與TNM

9、分期及其分型無關(guān)(P均大于0.05)，但與淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)(P=0.002)。
　　RIZ1基因病例組甲基化率(32.29％)高于對(duì)照組RIZ1基因的甲基化率(12.50％)(OR=3.338，P=0.001，95％CI=1.591～7.003)。病例組RIZ1基因甲基化率女性高于男性，中青年組患者高于老年組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.193、0.246)；胃癌解剖學(xué)位點(diǎn)RIZ1的甲基化率分別為：胃竇(45.2％)、胃體

10、(35.7％)、賁門(46.2％)，三個(gè)位點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.672)；RIZ-1基因甲基化率與TNM分期及其分型、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(P均大于0.05)。
　　結(jié)論：分析結(jié)果表明，消化系統(tǒng)疾病史、腫瘤家族史、暴飲暴食、水果攝入量少、喜食油炸食品、心理壓抑等環(huán)境危險(xiǎn)因素及CYP2E1野生型、NAT2M1突變型、NAT2M2突變型、NAT2表型突變型、MTHFR A1298C突變型、XRCC1194突變型、VDR T

11、aqI突變型等遺傳易感基因，在南京地區(qū)漢族人群胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，同時(shí)起著重要作用。這提示制定預(yù)防胃癌的策略應(yīng)建立在識(shí)別基因多態(tài)性和控制環(huán)境危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上。
　　通過多基因危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)這一新的模型可有效的評(píng)價(jià)胃癌多基因聯(lián)合作用的危險(xiǎn)度，將更好地用于對(duì)原發(fā)性胃癌易感人群進(jìn)行篩選。
　　SOCS-1和RIZ1基因異常甲基化可能具有腫瘤特異性，提示其與腫瘤發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)聯(lián)，通過檢測(cè)SOCS-1和RIZ1基因甲基化狀態(tài)，對(duì)于