一些桉烷類天然產(chǎn)物及其衍生物的合成和藥理活性研究.pdf

1、天然產(chǎn)物檸條醇A具有較強的降糖作用，其結(jié)構(gòu)類型與現(xiàn)有的抗糖尿病藥物有很大不同，作用機制也不明了。因此檸條醇A可以成為一類結(jié)構(gòu)特異的先導(dǎo)化合物，發(fā)現(xiàn)新的抗糖尿病藥物；也可作為分子探針，研究抗糖尿病作用的機制。本論文設(shè)計了一條檸條醇A不對稱全合成路線，在路線中利用手性合成中間體結(jié)構(gòu)中官能團的引導(dǎo)作用，實現(xiàn)了各步立體選擇性的反應(yīng)。最終首次經(jīng)過12步線性步驟，以4.5％的總收率完成了光學(xué)活性的檸條醇A的全合成。合成的檸條醇A與天然產(chǎn)物檸條醇A的

2、1H-NMR譜圖比較，譜圖一致。在檸條醇A全合成研究過程中，共合成得到16個化合物，其中13個化合物為新化合物。在檸條醇A全合成的基礎(chǔ)上，對檸條醇A作結(jié)構(gòu)改造，以獲得活性更好的化合物。通過11-14步反應(yīng)合成了檸條醇A在7位取代的系列衍生物。在檸條醇A衍生物的全合成研究過程中，共合成得到25個化合物，其中20個化合物為新化合物。衍生物和部分中間體初步生物活性測試結(jié)果表明，在5μM的濃度下，合成的衍生物均能不同程度的增加葡萄糖轉(zhuǎn)運，且活性

3、強于先導(dǎo)化合物。為了證明檸條醇A合成路線具有很好的靈活性和適用性，對具有抗稻瘟酶活性的天然產(chǎn)物Y019進(jìn)行了全合成研究，通過線性步驟共11步反應(yīng)完成了Y019的合成，總產(chǎn)率9.4％。在合成研究過程中合成化合物12個，其中7個化合物為新化合物。論文嘗試了以虛擬反向?qū)臃椒ê头肿铀降纳飳W(xué)方法尋找檸條醇A的作用靶點及其作用機理。研究發(fā)現(xiàn)檸條醇A與常見的現(xiàn)有抗糖尿病藥物的作用靶點不一樣，它在胰島素信號通路中能夠濃度依賴性地增加IRS-1的蛋