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文檔簡介
1、本文主要從以下幾方面進(jìn)行了論述:
第一部分:免疫負(fù)調(diào)控分子TIPE2在慢性乙型肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝癌患者中的表達(dá)規(guī)律研究
研究目的:
探討慢性乙型肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌患者外周單個核細(xì)胞中TIPE2mRNA的表達(dá)規(guī)律,以及其TIPE2 mRNA與臨床指標(biāo)的相關(guān)性。
研究方法:
本研究采用橫斷面研究設(shè)計(jì),采用隨機(jī)的方法納入慢性HBV感染患者193例,其中慢性乙型肝炎患者97例,肝硬化患者
2、55例,肝細(xì)胞癌患者41例,均為2013年12月至2014年5月間在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院肝病科住院或門診患者。此外,選擇14例成年健康志愿者作為正常對照。應(yīng)用實(shí)時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Real-time Polymerase Chain Reaction,RT-PCR)方法檢測所有患者及健康對照外周血單個核細(xì)胞(Peripheral Blood Mononuclear Cells,PBMCs)中TIPE2mRNA表達(dá)水平。
研究
3、結(jié)果:
1.慢性乙型肝炎患者和肝硬化患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達(dá)水平明顯高于健康對照組(均P<0.05)。與肝硬化患者相比,慢性乙型肝炎患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達(dá)水平無明顯差異(P>0.05)。肝細(xì)胞癌患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達(dá)水平明顯低于健康對照組(P<0.01)。
2.在慢性乙型肝炎患者,HBVDNA陽性患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達(dá)水平明顯高于H
4、BVDNA陰性患者(P<0.05)。Spearman秩和相關(guān)分析結(jié)果表明,慢性乙型肝炎患者外周血單個核細(xì)胞中TIPE2 mRNA表達(dá)水平與血清ALT水平、血清AST水平和血清PTA水平均呈明顯正相關(guān)(r=0.262,P<0.05; r=0.292,P<0.05; r=0.207,P<0.05),而年齡、白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間、乙肝病毒載量與TIPE2 mRNA表達(dá)水平無明顯相關(guān)(均P>0.05)。
3.在乙肝肝硬化患者,
5、代償期患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達(dá)水平明顯低于失代償期患者(P<0.05),腹水陽性患者外周血單個核細(xì)胞中TIPE2mRNA表達(dá)水平明顯高于腹水陰性患者(P<0.05)。肝硬化患者外周血單個核細(xì)胞中TIPE2 mRNA表達(dá)水平與膽紅素和MELD積分呈明顯正相關(guān)(r=0.288,P<0.05;r=0.366,P<0.01)。
4.在肝細(xì)胞癌患者,外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA的表達(dá)水平與是否有血管浸潤、腫瘤
6、大小以及TNM分期有顯著相關(guān)性,且與AFP呈明顯負(fù)相關(guān)(r=0.312,P<0.05)。
研究結(jié)論:
慢性乙型肝炎患者和肝硬化患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達(dá)水平比健康對照組明顯升高,而肝細(xì)胞癌患者TIPE2 mRNA表達(dá)水平比健康對照組明顯降低。TIPE2 mRNA表達(dá)與慢性乙型肝炎患者肝臟損傷、肝硬化病情輕重明顯相關(guān),而與肝細(xì)胞癌的腫瘤分期也密切相關(guān)。這些結(jié)果表明,TIPE2基因參與慢性HBV感染的不
7、同進(jìn)程,在不同的疾病狀態(tài)可能具有不同的生物學(xué)作用。
第二部分:免疫負(fù)調(diào)控分子TIPE2在慢性乙型肝炎臨床免疫分期中的表達(dá)研究
研究目的:
1.探討慢性乙型肝炎不同臨床免疫分期患者外周血單個核細(xì)胞內(nèi)TIPE2及其相關(guān)炎癥因子包括白介素(Interleukin,IL)-6、IL-10、干擾素(Interferon,IFN)-γ和腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)-α基因表達(dá)水平的
8、變化規(guī)律。
2.探討在慢性乙型肝炎患者肝組織中TIPE2蛋白的表達(dá)情況。
研究方法:
本研究采用回顧性方法共納入205例慢性乙型肝炎患者,包括免疫耐受期患者40例,免疫清除期患者100例,低復(fù)制期患者28例和再活動期患者37例,15例健康志愿者作為正常對照。我們采用實(shí)時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Real-time Polymerase Chain Reaction,RT-PCR)方法檢測慢性乙型肝炎患者和健康
9、對照組外周血單個核細(xì)胞(Peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)中TIPE2、IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF-α基因表達(dá)水平。另外,我們還收集了25例行經(jīng)皮肝穿刺活檢的慢性乙型肝炎患者及5例健康肝移植供者的肝組織標(biāo)本,采用免疫組織化學(xué)方法檢測TIPE2在肝組織內(nèi)的表達(dá)情況。
研究結(jié)果:
1.慢性乙型肝炎患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達(dá)水平比健康對照組明顯
10、升高(P<0.05),IL-6、IL-10和TNF-αmRNA表達(dá)水平較健康對照者明顯升高,而IFN-γmRNA水平與健康對照組無明顯差異(P>0.05)。
2.免疫清除期患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA表達(dá)水平明顯高于再活動期患者(P<0.05),低復(fù)制期患者TIPE2 mRNA表達(dá)水平明顯高于免疫耐受期患者(P<0.05)。再活動期患者TIPE2 mRNA表達(dá)水平與免疫清除期患者相比,無顯著性差異(P>0.05),
11、低復(fù)制期患者TIPE2 mRNA表達(dá)水平和免疫耐受期組相比較無明顯差異(P>0.05)。
3.免疫清除期患者外周血單個核細(xì)胞IL-10 mRNA表達(dá)水平明顯高于低復(fù)制期患者(P<0.05),免疫清除期患者IL-10 mRNA表達(dá)水平與免疫耐受期患者相比較明顯升高(P<0.05)。同時,免疫耐受期患者外周血單個核細(xì)胞IL-10mRNA表達(dá)水平明顯低于再活動期患者(P<0.05)。Kruskal-Wallis分析提示外周血單個核細(xì)
12、胞IL-6、TNF-α和IFN-γ mRNA表達(dá)水平在慢性乙型肝炎不同臨床免疫分期中無明顯差別。
研究結(jié)論:
慢性乙型肝炎免疫清除期和再活動期患者患者外周血單個核細(xì)胞TIPE2mRNA水平明顯升高,TIPE2 mRNA表達(dá)水平與疾病免疫分期和炎癥程度密切相關(guān)。TIPE2蛋白主要在肝細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)表達(dá),與肝組織炎癥程度和纖維化分期密切相關(guān)。綜上所述,TIPE2在慢性乙型肝炎患者的自然病史中發(fā)揮重要作用。
第三部分
13、:外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA作為分子標(biāo)志物評估慢加急性乙型肝炎肝衰竭預(yù)后的診斷價值研究
研究目的:
1.進(jìn)一步探討慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者外周血單個核細(xì)胞中TIPE2 mRNA的表達(dá)規(guī)律,以及TIPE2 mRNA與慢加急性乙型肝炎肝衰竭病情嚴(yán)重程度關(guān)系;
2.評估外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA作為分子標(biāo)志物評估慢加急性肝衰竭臨床預(yù)后的診斷價值
研究方法:
本研究采用前瞻
14、性研究方法共納入171例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者,為2009年3月至2014年12月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院肝病科住院患者。根據(jù)時間序列不同,將171例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者分為兩組:2009年3月至2013年5月就診的108例患者作為模型組;2013年6月至2014年12月就診的63例患者作為驗(yàn)證組。本研究還納入22例健康對照和42例慢性乙型肝炎患者作為臨床對照。我們首先通過密度梯度離心法提取研究對象外周血單個核細(xì)胞,Trizol提取
15、總RNA,采用RT-PCR法檢測外周血單個核細(xì)胞中TIPE2 mRNA的表達(dá)水平。首先采用單因素分析確定臨床指標(biāo)與肝衰竭預(yù)后的相關(guān)關(guān)系,取單因素分析P值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床指標(biāo)納入多因素COX比例風(fēng)險模型,用于鑒定影響慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者臨床預(yù)后的獨(dú)立危險因素。采用受試者工作特征曲線評估模型組和驗(yàn)證組外周血單個核細(xì)胞TIPE2 mRNA和MELD積分預(yù)測慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者預(yù)后的診斷價值。
研究結(jié)果:
1
16、.我們對ACHBLF患者進(jìn)行了6個月的隨訪,由于在隨訪的4個月到6個月期間無患者死亡,因此我們采用3個月生存率評價慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者預(yù)后。慢加急性肝衰竭患者3個月死亡率為62%,常見并發(fā)癥肝硬化、肝性腦病、腹水和自發(fā)性腹膜炎各占為59例(54.6%),39例(36.1%),50例(46.3%)和40例(37%)。
2.模型組慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者TIPE2 mRNA表達(dá)水平明顯高于慢性乙型肝炎患者(P<0.001)
17、和健康對照組(P<0.001)。在慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者中,死亡組外周血單個核細(xì)胞TIPE2mRNA表達(dá)水平明顯高于存活組患者(P<0.001)。Spearman秩和相關(guān)分析結(jié)果表明,TIPE2 mRNA表達(dá)水平與MELD積分、HBsAg呈明顯正相關(guān)(r=0.544,P<0.001;r=0.229,P<0.05);與PLT呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.262,P<0.05)。
研究結(jié)論:
外周血單個核細(xì)胞TIPE2 m
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