舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的臨床觀察.pdf

1、背景和目的:
　　隨著人們生活水平的提高和人均壽命的延長(zhǎng)，糖尿病的發(fā)病率逐漸上升，糖尿病腎病(diabeticnephrophy,DN)是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，是我國(guó)導(dǎo)致終末期腎臟?。╡ndstagerenaldisease，ESRD）第二位常見(jiàn)病因，也是其主要的致死原因之一，因此，防治DN的發(fā)生并延緩其進(jìn)展成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)之一。
　　DN的發(fā)病機(jī)制包括糖代謝紊亂及由此所致的非酶糖基化、多元醇通路的激活、蛋白

2、激酶C(PKC)的激活，脂代謝紊亂、高血壓所致腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、血管活性物質(zhì)、細(xì)胞因子、炎癥因子及遺傳因素等多種因素綜合作用的結(jié)果。其中，蛋白尿是糖尿病腎病患者腎功能惡化的一個(gè)重要因素，蛋白濾過(guò)越多，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，則腎功能損害速度越快。DNⅢ期即微量白蛋白尿期，起病隱匿，臨床表現(xiàn)輕微，易被人們所忽視，此期如能早起發(fā)現(xiàn)，及時(shí)干預(yù)，則病變多可可逆性發(fā)展，但如不積極治療，一旦進(jìn)入DNⅣ期則臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿，腎功能損害速度將進(jìn)一

3、步加快，且多數(shù)呈不可逆性發(fā)展。
　　DN的治療除了控制血糖、控制血壓及飲食等基礎(chǔ)治療外，目前國(guó)內(nèi)外較為公認(rèn)的是RAAS系統(tǒng)抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinreceptorblocker,ARB)是已知的臨床上治療DN的常用藥物，他們主要通過(guò)減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，調(diào)節(jié)腎小球基底膜（glomerula

4、rbasementmembrane，GBM）的濾過(guò)孔徑影響GBM的濾過(guò)屏障，調(diào)節(jié)腎小球血流動(dòng)力學(xué)（降低腎小球內(nèi)高壓力、高濾過(guò)和高灌注），及抑制炎癥細(xì)胞因子的生成和釋放等機(jī)制進(jìn)而減少DN蛋白尿。ACEI/ARB類藥物減少蛋白尿的療效呈現(xiàn)劑量依賴性，但多數(shù)DN患者，特別是DNⅣ期以后患者，應(yīng)用ACEI/ARB類藥物后多數(shù)會(huì)出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂:易合并高鉀血癥;同時(shí)，ACEI/ARB類藥物有引起干咳、體位性低血壓等副作用，此類副作用不容忽視。

5、>　　舒洛地特是一種天然的糖胺聚糖(glycosaminoglycans，GAGs)，含有80％的低分子肝素和20％的硫酸皮膚素等成分。舒洛地特是從動(dòng)物小腸分離提取沉淀而成的一種天然血管壁糖胺聚糖。GAGs是由各種硫酸二糖直鏈組成的天然多糖衍生物，帶負(fù)電荷，是腎小球基底膜、系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞蛋白糖基化修飾的主要方式，也是構(gòu)成腎小球電荷屏障的主要成分。糖尿病狀態(tài)下，GAGs代謝紊亂導(dǎo)致腎小球基底膜電荷屏障受損，是導(dǎo)致白蛋白尿的重要發(fā)病機(jī)制

6、之一。舒洛地特具有極高的血管壁趨向性，可以為血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜等提供有效的GAGs。能維持血管壁的正常負(fù)電荷，抑制細(xì)胞增殖及血管壁基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的喪失。舒洛地特主要的藥力作用是降低血液黏滯度，防止血栓形成;改善微血管通透性，減少滲出;抑制血小板的聚集和凝血酶與膠原的釋放，保護(hù)微血管壁。業(yè)已證實(shí)，舒洛地特對(duì)糖尿病蛋白尿的發(fā)生具有防治作用，其作用機(jī)制之一與恢復(fù)基底膜電荷屏障有關(guān)。近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)外的動(dòng)物及臨床藥物試驗(yàn)均表明，舒洛地特對(duì)減

7、少DN蛋白尿具有顯著效果，主要通過(guò)其抗凝、抗纖溶、抗增殖及維持膜通透選擇性發(fā)揮其藥力作用。
　　舒洛地特是血管保護(hù)劑其中的一種，由于舒洛地特具有良好的抗凝、調(diào)脂及血管內(nèi)皮保護(hù)等作用，且口服制劑使用方便、快捷，在DN中應(yīng)用較多，但是舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療DN的研究報(bào)道相對(duì)較少。本研究對(duì)DNⅢ期、Ⅳ期患者應(yīng)用舒洛地特、纈沙坦膠囊治療，觀察其臨床療效及不良反應(yīng)，進(jìn)一步探討舒洛地特聯(lián)合纈沙坦膠囊對(duì)DN治療的可能機(jī)制。
　　方法:

8、r>　　將經(jīng)臨床或者病理化驗(yàn)證實(shí)，選取診斷為DNⅢ期和DNⅣ期的72名患者，采用隨機(jī)分組法，其中DNⅢ期36名，DNⅣ期36名，各期隨機(jī)分為3個(gè)治療組:舒洛地特治療組、纈沙坦治療組及聯(lián)合治療組，觀察期為6個(gè)月，觀察過(guò)程中定期檢測(cè)患者的血清白蛋白、24小時(shí)尿微量白蛋白定量、24小時(shí)尿蛋白定量、肝功能、腎功能、血脂、血壓、凝血功能、電解質(zhì)、尿腎損傷因子-1(kidneyinjurymolecule-1，KIM-1)及藥物不良反應(yīng)。
　

9、　結(jié)果:
　　1.舒洛地特、纈沙坦在減少糖尿病腎病蛋白尿方面療效顯著。治療后各組患者24小時(shí)尿微量白蛋白定量、24小時(shí)尿蛋白水平明顯下降。其中DNⅢ期舒洛地特組、纈沙坦膠囊組和聯(lián)合治療組下降幅度分別為:37.8％、36.5％和62.3％，舒洛地特組與纈沙坦組下降幅度相比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），聯(lián)合治療組和兩組相比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。DNⅣ期舒洛地特組、纈沙坦膠囊組和聯(lián)合治療組下降幅度更為明顯，分別為:34

10、.6％、33.4％和58.2％，舒洛地特組與纈沙坦組下降幅度相比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），聯(lián)合治療組和兩組相比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　2.治療后DNⅢ期三組和DNⅣ期三組尿KIM-1水平均有下降趨勢(shì)。其中，DNⅢ期舒洛地特組、纈沙坦組和聯(lián)合治療組下降幅度分別為:31％、29％和51％，聯(lián)合治療組與兩組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），舒洛地特組和纈沙坦組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。DNⅣ

11、期舒洛地特組、纈沙坦組下降和聯(lián)合治療組下降34％、32％和56％，聯(lián)合治療組與兩組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，舒洛地特組和纈沙坦組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
　　3.各組患者肝腎功能、血脂水平、血壓、凝血功能在治療前后差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　4.DNⅢ期纈沙坦組出現(xiàn)高鉀血癥1例，DNⅣ期聯(lián)合治療組出現(xiàn)皮下出血點(diǎn)1例。
　　結(jié)論:
　　1.舒洛地特可降低DNⅢ期、Ⅳ期患