羅格列酮對OLETF鼠糖尿病發(fā)病的干預及作用機制的研究——羅格列酮對OLETF鼠胰島素抵抗的影響.pdf

1、[背景]2型糖尿病已經(jīng)成為嚴重危害人類健康的慢性非傳染性疾病。目前，糖尿病患病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增高的趨勢，給個人和社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔。隨著胰島素、促胰島素分泌劑、胰島素增敏劑等藥物的不斷開發(fā)與應用，糖尿病的治療有了更多的手段。盡管在糖尿病治療領域取得了不斷的進步，但目前臨床上仍然缺乏有效的手段控制糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。預防糖尿病的發(fā)生，從根本上消除糖尿病帶來的危害，成為最受人們關(guān)注的問題之一。糖尿病能否預防，什么是最為經(jīng)

2、濟、安全、有效的預防手段成為亟待解決的問題。美國糖尿病預防試驗(DPP)和STOP-NIDDM等循證醫(yī)學研究表明，占全部糖尿病患者90％以上的T2DM是可以預防的，采取干預措施可以降低2型糖尿病發(fā)病危險31％～58％。 T2DM的發(fā)病機制尚未完全闡明。目前認為胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損是T2DM最重要的兩個發(fā)病因素，而胰島素抵抗在T2DM的發(fā)病過程中有可能起始動作用并貫穿該病的全過程。因此，改善胰島素抵抗對于預防和治療T2D

3、M至關(guān)重要。 在T2DM的發(fā)病前期，即糖耐量異常階段，就表現(xiàn)為明顯的胰島素抵抗。胰島素抵抗是指機體對一定量的胰島素反應性減低的一種異常的病理生理狀態(tài)。 它是許多臨床疾病(如糖尿病、肥胖、高血壓、動脈粥樣硬化等)的共同危險因素，已經(jīng)成為多學科共同感興趣的研究熱點。隨著對胰島素抵抗研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)許多激素和細胞因子，尤其是脂肪細胞分泌的多個細胞因子，在胰島素抵抗的發(fā)病中起著重要作用。脂聯(lián)素是脂肪組織分泌的細胞因子之一，研

4、究發(fā)現(xiàn)其與能量代謝、胰島素抵抗的關(guān)系非常密切。研究表明，血漿脂聯(lián)素的濃度與身體脂肪構(gòu)成比、腰臀比例、空腹胰島素濃度以及餐后2h葡萄糖濃度呈負相關(guān)，與胰島素敏感性呈正相關(guān)，血漿脂聯(lián)素水平的降低在肥胖早期已經(jīng)存在，在發(fā)生T2DM后繼續(xù)降低，提示血漿脂聯(lián)素水平的降低與胰島素抵抗有著密切的聯(lián)系。因此，在對糖尿病干預的研究中，探討干預藥物對胰島素抵抗以及脂聯(lián)素表達的影響，不僅對闡明胰島素抵抗和T2DM的發(fā)病機制有著重要意義，對于闡明干預藥物的作用

5、機制也非常必要。 羅格列酮作為一種新型的噻唑烷二酮類(TZDs)胰島素增敏劑，在臨床上已廣泛應用于胰島素抵抗和T2DM的治療。其主要作用機制是通過競爭性激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)，提高肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感性。研究證實，羅格列酮在降低血糖、改善脂代謝、改善高胰島素血癥和改善胰島素抵抗方面有重要作用，提示該藥對干預T2DM的進程可能有一定作用。 本課題采用了國際標準的自發(fā)性T2DM大鼠模型之一雄性

6、OLETF鼠進行羅格列酮預防糖尿病的實驗研究，觀察其對OLETF鼠糖尿病發(fā)病率的影響，并探討羅格列酮對胰島素抵抗的作用及其機制。 第一章羅格列酮對OLETF鼠糖尿病發(fā)病的干預作用 [目的]通過觀察羅格列酮對自發(fā)性T2DM大鼠模型OLETF鼠糖尿病發(fā)病的影響，探討羅格列酮對T2DM發(fā)病的干預作用。 [結(jié)論] 1.羅格列酮能夠顯著降低OLETF鼠血糖升高程度，延緩高血糖的出現(xiàn)； 2.羅格列酮可顯著降低

7、OLETF鼠2型糖尿病的發(fā)病率，有效預防糖尿病的發(fā)生。 3.羅格列酮能夠顯著降低血清甘油三酯、膽固醇、血清游離脂肪酸和血漿胰島素水平。 第二章羅格列酮對OLETF鼠胰島素抵抗的影響 [目的]通過羅格列酮的早期干預，觀察羅格列酮對OLETF鼠血漿脂聯(lián)素水平、脂肪組織脂聯(lián)素mRNA表達量以及胰島素敏感性相關(guān)指標的影響，探討羅格列酮對OLETF鼠胰島素抵抗的影響及其機制。 [結(jié)論] 1.羅格列酮早期干預