原發(fā)性肝癌外科治療方法選擇及術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)防治的臨床和實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、本文主要分三部分進(jìn)行了介紹：
　　第一部分原發(fā)性小肝癌外科治療方法選擇:肝移植還是肝切除?
　　目的:肝切除術(shù)和肝移植術(shù)是早期肝癌最有效的兩種根治性治療方法。對肝臟功能良好(Child-Pugh A)的早期肝癌病人,首選肝切除術(shù)還是肝移植術(shù)治療,目前仍存在較大的爭議。本研究旨在比較肝切除術(shù)和肝移植術(shù)治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的單個(gè)小肝癌(腫瘤直徑≤5cm)病人的長期生存療效,并探討肝硬化嚴(yán)重程度分級對符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的單個(gè)小肝癌病人肝切除

2、術(shù)后復(fù)發(fā)和長期生存的影響。
　　方法:回顧性研究2001年4月～2009年10月在我院接受肝切除術(shù)或者肝移植術(shù)的符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的單個(gè)小肝癌病人共276例。比較分析肝切除組(n=267)和肝移植組(n=20)病人的長期生存療效。根據(jù)肝硬化分級病理診斷標(biāo)準(zhǔn)將肝切除組中肝功能Child-Pugh A級病人分為無肝硬化組、輕度肝硬化組和中重度肝硬化組,比較分析肝切除各亞組病人和肝移植病人的長期生存療效。同時(shí)探討肝功能 Child-Pugh

3、A級的單個(gè)小肝癌病人肝切除術(shù)后的不良預(yù)后因素。
　　結(jié)果:肝切除組病人的5年無瘤生存率和總體生存率分別為49.3％和71.8％,肝移植組病人的5年無瘤生存率和總體生存率分別為83.6％和89.2％。肝移植組病人的無瘤生存率明顯優(yōu)于肝切除組,而兩組病人的總體生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。將肝功能Child-Pugh A級肝切除組病人分為無肝硬化組(n=44)、輕度肝硬化組(n=101)和中重度肝硬化組(n=96)。無肝硬化組肝切除病人的5年無

4、瘤生存率和總體生存率分別為68.5％和92.5％;輕度肝硬化組肝切除病人的5年無瘤生存率和總體生存率分別為63.4％和85.9％;中重度肝硬化組肝切除病人的5年無瘤生存率和總體生存率分別為28.6％和50.4％;無肝硬化組或輕度肝硬化組肝切除病人的無瘤生存率和總體生存率與肝移植組病人比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而中重度肝硬化組肝切除病人的無瘤生存率和總體生存率均顯著低于肝移植組。此外,無肝硬化組或輕度肝硬化組肝切除病人的無瘤生存率和總體生存率均

5、顯著高于中重度肝硬化組肝切除病人,而輕度肝硬化組和無肝硬化組肝切除病人的無瘤生存率和總體生存率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中重度肝硬化、無腫瘤包膜、腫瘤微血管侵犯和腫瘤中低分化是影響 Child-Pugh A級單個(gè)小肝癌切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的不良預(yù)后因素;中重度肝硬化、血小板<100×109/L和腫瘤中低分化是影響 Child-Pugh A級單個(gè)小肝癌切除術(shù)后病人長期生存的不良預(yù)后因素。
　　結(jié)論:肝切除術(shù)治療無肝硬化或輕度肝硬化的肝功能 Chi

6、ld-Pugh A級的符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的單個(gè)小肝癌病人的療效接近于肝移植術(shù)療效,肝切除術(shù)應(yīng)作為該類病人的首選治療方法;而肝移植術(shù)應(yīng)僅限于中重度肝硬化的肝功能 Child-Pugh A級的病人,或肝功能Child-Pugh B/C級的病人。對肝功能 Child-Pugh A級的符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的單個(gè)小肝癌病人,術(shù)前應(yīng)根據(jù)肝組織活檢進(jìn)行肝硬化嚴(yán)重程度分級,并據(jù)此選擇合適的外科治療方法。
　　第二部分肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)類型及再次肝切除術(shù)療效分析

7、>　　目的:肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)主要有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移(intrahepatic metastasis,IM)和多中心發(fā)生(multicentric occurrence,MO)兩種復(fù)發(fā)類型,IM是由于術(shù)前存在微小轉(zhuǎn)移灶未被發(fā)現(xiàn)并切除,或術(shù)中擠壓腫瘤使腫瘤細(xì)胞肝內(nèi)播散所致;MO是原發(fā)腫瘤已經(jīng)完全切除,由于致瘤因素的持續(xù)存在,正常肝細(xì)胞再次發(fā)生癌變所致。再次肝切除術(shù)治療不同復(fù)發(fā)類型肝癌病人的手術(shù)適應(yīng)征及其預(yù)后仍不明朗。本研究旨在探討不同復(fù)發(fā)類型

8、肝癌病人再次肝切除術(shù)后長期生存及其預(yù)后因素,以及肝癌復(fù)發(fā)類型的鑒別因素,為復(fù)發(fā)性肝癌病人治療方法選擇提供臨床依據(jù)。
　　方法:回顧性分析1995年7月～2010年5月在我院先后行兩次或以上根治性肝癌切除術(shù)的82例肝癌病人的臨床病理資料。采用組織病理學(xué)法診斷肝癌復(fù)發(fā)類型。統(tǒng)計(jì)分析不同復(fù)發(fā)類型肝癌病人再次肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)和長期生存差異及其預(yù)后因素,以及肝癌復(fù)發(fā)類型的鑒別因素,采用受試者工作特征(ROC)曲線分析確定最佳的鑒別肝癌復(fù)發(fā)類型

9、的無瘤生存時(shí)間分界點(diǎn)。
　　結(jié)果:全組病人中,45例(54.9％)為IM,37例(45.1％)為MO。MO組病人再次肝切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率和5年總體生存率分別為86.8％和40.6％;IM組病人再次肝切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率和5年總體生存率分別為97.1％和8.8％。MO組病人再次肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著低于IM組病人,而MO組病人再次肝切除術(shù)后總體生存率顯著高于IM組病人(p<0.001)。初次肝切除術(shù)后無瘤生存時(shí)間≤18個(gè)月、復(fù)發(fā)腫瘤直徑

10、>5cm和復(fù)發(fā)腫瘤血管侵犯是影響復(fù)發(fā)性肝癌再次肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立不良預(yù)后因素;初次肝切除術(shù)后無瘤生存時(shí)間≤18個(gè)月和復(fù)發(fā)腫瘤血管侵犯是影響復(fù)發(fā)性肝癌再次肝切除術(shù)后病人長期生存的獨(dú)立不良預(yù)后因素。初次肝切除術(shù)時(shí)的腫瘤分化程度、腫瘤包膜和初次肝切除術(shù)后無瘤生存時(shí)間是IM和MO復(fù)發(fā)類型的最顯著鑒別因素。ROC曲線分析各個(gè)無瘤生存時(shí)間分界點(diǎn)對復(fù)發(fā)類型的診斷效能,當(dāng)以初次肝切除術(shù)后無瘤生存時(shí)間18個(gè)月作為診斷復(fù)發(fā)類型的時(shí)間分界點(diǎn)時(shí)(初次肝切除術(shù)

11、后18個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者診斷為IM,18個(gè)月以外復(fù)發(fā)者診斷為MO),其診斷效能最高,診斷敏感性為86.5％,診斷特異性為88.9％。
　　結(jié)論:MO病人再次肝切除術(shù)后的長期生存療效明顯優(yōu)于 IM病人。初次肝切除術(shù)后無瘤生存時(shí)間18個(gè)月的時(shí)間分界點(diǎn)對鑒別肝癌復(fù)發(fā)類型(IM、MO)具有重要臨床意義。對初次肝切除術(shù)后18個(gè)月以外復(fù)發(fā)者,應(yīng)首選再次肝切除術(shù)治療,而對初次肝切除術(shù)后18個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)者,則應(yīng)首選非外科手術(shù)治療。
　　第三部分

12、PARP-1抑制劑 PJ34和HDAC抑制劑 SAHA協(xié)同抑制肝癌細(xì)胞增殖的實(shí)驗(yàn)研究
　　目的:分子靶向治療是晚期肝癌的有效治療手段之一。本研究旨在探討聯(lián)合應(yīng)用分子靶向藥物,PARP-1抑制劑 PJ34和HDAC抑制劑 SAHA,對抑制肝癌細(xì)胞增殖是否具有協(xié)同作用。
　　方法:選取明顯表達(dá) PARP-1的人肝癌細(xì)胞株 HepG2、Hep3B、HCC-LM3和人正常肝細(xì)胞株 L02作為研究對象,分別予不同藥物(PJ34、SAH

13、A、PJ34+SAHA)處理各組細(xì)胞。采用CCK-8試劑盒檢測各組細(xì)胞增殖,采用流式細(xì)胞術(shù)檢測各組細(xì)胞凋亡。HepG2細(xì)胞接種于裸鼠皮下形成皮下種植瘤動物模型并予不同藥物處理(PBS、PJ34、SAHA、PJ34+SAHA),研究各組藥物對裸鼠皮下種植瘤生長的抑制作用。
　　結(jié)果:PJ34和SAHA對肝癌細(xì)胞株 HepG2的細(xì)胞增殖均具有抑制作用,且其抑制HepG2細(xì)胞增殖具有劑量依賴性。8μmol/L PJ34和1μmol/L

14、SAHA對正常人肝細(xì)胞株L02均無明顯細(xì)胞毒作用,但8μmol/L PJ34和1μmol/L SAHA對肝癌細(xì)胞株 HepG2、Hep3B和HCC-LM3的細(xì)胞增殖均具有協(xié)同抑制作用,其藥物相互作用指數(shù)(CDI)分別為0.67、0.81和0.76(CDI<1表示協(xié)同作用)。聯(lián)合應(yīng)用PJ34和SAHA的HepG2細(xì)胞凋亡率明顯高于單獨(dú)應(yīng)用PJ34或 SAHA,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),PJ34(10mg/kg)對裸