核苷類抗乙肝藥物替比夫定及其前藥的合成.pdf

1、乙型肝炎病毒是造成乙型病毒性肝炎的罪魁禍?zhǔn)?。?jù)報(bào)道,迄今為止全球大約有20億人感染過乙型肝炎病毒(HBV),大約3.5億感染者最終會(huì)成為慢性乙肝病毒的攜帶者。我國是乙肝的高發(fā)病區(qū),在我國的傳染病中,乙肝的發(fā)病率僅低于感染性腹瀉和流行型感冒。乙肝嚴(yán)重的威脅人類健康,并且給家庭、社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。乙肝病人在入托,入學(xué),工作,婚姻等諸多方面都受到非常大的影響,由此引發(fā)了一系列的社會(huì)問題,現(xiàn)已成為困擾我國重大公共衛(wèi)生難題之一。
　

2、　替比夫定(Telbivudine)于2006年被美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝。臨床研究表明替比夫定能夠選擇性的抑制慢性乙肝病毒DNA聚合酶的活性,而對人體的DNA聚合酶不產(chǎn)生抑制作用,并且不產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。替比夫定的出現(xiàn)給臨床治療慢性乙肝提供了新的選擇,給廣大乙肝患者帶來了福音。因此研究替比夫定及其前藥的合成具有非常顯著的理論意義和現(xiàn)實(shí)意義。
　　該論文以2-脫氧-D-核糖為起始原料,合成了替比夫定。首先完成了2

3、-脫氧-D-核糖構(gòu)型的翻轉(zhuǎn),得到了2-脫氧-L-核糖,即從D構(gòu)型到L構(gòu)型的翻轉(zhuǎn),接著選擇性成環(huán),羥基保護(hù),氯化,偶聯(lián),脫保護(hù)最終得到目標(biāo)化合物。
　　以替比夫定作為原料,對其進(jìn)行修飾,合成了兩類,共16個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的替比夫定的前藥,第一類是3′-O-乙?；?5′-O-聚乙二醇酯替比夫定,共4個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的化合物,第二類是3′-O-乙?；?5′-O-苯基-N-烷基磷酰胺替比夫定,共12個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的化合物。并且對合成的這兩類替