天然異黃酮及其衍生物與水合肼的反應(yīng)研究.pdf

1、吡唑類化合物作為一種重要的雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物活性，如在生物醫(yī)藥上它們可作為抗癌抗菌素，抗菌劑，殺菌劑，安定藥，止痛劑及消炎藥，理療劑；在雜環(huán)農(nóng)藥上可作為廣譜的殺蟲劑和除草劑。正是由于它們在生物醫(yī)藥上和雜環(huán)農(nóng)藥上的廣泛的用途及自然界天然的吡唑類化合物的種類很少，所以進(jìn)行化學(xué)合成具有重要意義。尤其是近年研究較多的具有抗癌活性的3，4-二苯基吡唑類化合物，如能以簡捷、易于操作的路線合成該類化合物，必能加速它們在新藥研究與開發(fā)中的進(jìn)程。

2、目前，合成吡唑類化合物的方法主要有利用1,3-二耦極化合物和炔烴化合物或者利用水合肼與1,3-二羰基化合物發(fā)生分子間[3+2]環(huán)合反應(yīng)合成吡唑類化合物及其取代物。這些方法在合成3，4-二苯基吡唑類化合物時(shí)，一般具有反應(yīng)條件苛刻，操作繁雜，反應(yīng)產(chǎn)率低等缺點(diǎn)，只能作為實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的制備方法。本論文在第一章中綜述了吡唑類化合物的各種生物活性，以及吡唑類化合物的合成方法的研究進(jìn)展。利用水合肼與異黃酮反應(yīng)是合成3，4-二苯基吡唑類化合物的有效方法之

3、一。 本文利用天然異黃酮及其衍生物和水合肼反應(yīng)高產(chǎn)率的合成了21種3，4-二苯基吡唑類化合物及其衍生物，研究了水合肼與異黃酮化合物的反應(yīng)，培養(yǎng)了6個(gè)3，4-二苯基吡唑類化合物的單晶，并對晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究。 首先，對伊普黃酮、大豆苷元、芒柄花素、染料木素及尼泊爾鳶尾異黃酮5種天然異黃酮及其衍生物與水合肼反應(yīng)，合成3，4-二苯基吡唑類化合物的反應(yīng)進(jìn)行了研究。合成了3-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-4-苯基吡唑(1)、3-

4、(2-羥基-3-溴-4-異丙氧基苯基)-4-苯基吡唑(2)、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-羥基苯基)吡唑(3)、3-(2-羥基-4-乙氧基苯基)-4-(4-羥基苯基)吡唑(4)、3-(2-羥基-4-乙氧基苯基)-4-(4-乙氧基苯基)吡唑(5)、3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(4-羥基苯基)吡唑(6)、3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)吡唑(7)、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(3，5-二異丙基-

5、4-羥基苯基)吡唑(8)、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)吡唑(9)、3-(2-羥基-4-乙氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)吡唑(10)、3-(4-甲氧基-2，6-二羥基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)吡唑(11)、3-(4，6-二甲氧基-2-羥基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)吡唑(12)、3-(4-乙氧基-2，6-二羥基苯基)-4-(4-羥基苯基)吡唑(13)、3-(4-乙氧基-2，6-二羥基苯基)-4-(4-乙氧基

6、苯基)吡唑(14)、3-(4，6-二乙氧基-2-羥基苯基)-4-(4-乙氧基苯基)吡唑(15)和3-(4，5，6-三甲氧基-2-羥基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)吡唑(16)等16種化合物。通過IR、<'1>H NMR、<'13>CNMR及HRMS對化合物1-16進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定。采用單晶X-ray衍射對化合物3、5、7、9和15進(jìn)行了晶體結(jié)構(gòu)的測定。對所合成的3，4-二苯基吡唑化合物及其衍生物的晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)在化合物3和9

7、的晶體結(jié)構(gòu)中存在氫鍵、C--H…π作用和π…π堆積作用。其它化合物的晶體結(jié)構(gòu)中不存在π…π堆積作用。探索了反應(yīng)溫度和溶劑對反應(yīng)產(chǎn)率的影響和可能的反應(yīng)機(jī)理。其次，研究了3’-硝基-4',7-二羥基異黃酮和3’-硝基-4',7-二甲氧基異黃酮與水合肼直接反應(yīng)生成3-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-硝基-4-羥基苯基)吡唑(17)和3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(3-硝基-4-甲氧基苯基)吡唑(18)及在六水合三氯化鐵／活性碳催化下

8、硝基被還原生成3-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-胺基-4-羥基苯基)吡唑(19)和3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(3-胺基-4-甲氧基苯基)吡唑(20)的反應(yīng)。還對化合物19進(jìn)行了乙酰衍生化，得到了化合物3-(2，4-二酰氧基苯基)-4-(3-N，N-二乙?；?4-乙酰氧基苯基)-1-N-乙酰基吡唑(21)。通過IR、<'1>H NMR、<'13>C NMR及HRMS鑒定了化合物17—21的結(jié)構(gòu)。探索了催化劑用量、反應(yīng)溫度及

9、水合肼濃度對反應(yīng)的影響，優(yōu)化了反應(yīng)條件。研究表明用此方法合成含有胺基的雜環(huán)化合物具有路線簡潔、操作方便、產(chǎn)率高等特點(diǎn)。 最后，對化合物3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-羥基苯基)吡唑(3)、3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-4-(4-羥基苯基)吡唑(6)、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-甲氧苯基)吡唑(9)、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-胺基-4-羥基苯基)吡唑(19)及3-(4-乙氧基-2，6-二羥基苯基)-4

10、-(4-羥基苯基)吡唑(13)的小白鼠抗缺氧實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)所合成的吡唑類化合物均可以有效地延長缺氧動(dòng)物死亡時(shí)間，其作用效果有比較明顯的量效關(guān)系，表明3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-羥基苯基)吡唑及其衍生物具有較明顯的抗缺氧作用。 通過天然異黃酮化合物與水合肼反應(yīng)，合成了未見報(bào)道的新化合物，豐富了吡唑類化合物的性質(zhì)和種類。用這種方法高產(chǎn)率的合成3，4-二苯基吡唑類化合物，可以為該類新藥的研究與開發(fā)提供新的研究對象。