1，2-萘醌類化合物抑制PTP-1B蛋白的構(gòu)效關(guān)系及分子動力學(xué)模擬.pdf

1、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP-1B)是近年來發(fā)現(xiàn)的治療Ⅱ型糖尿病的新靶點，1，2-萘醌類化合物對PTP-1B有較好的抑制活性，具有良好的藥用前景。為了設(shè)計出該類化合物抑制效果更好的分子構(gòu)型，首先使用比較分子立場分析(CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析(CoMSIA)對該類化合物進(jìn)行了三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)的研究，并建立了相關(guān)的預(yù)測模型。其中，CoMFA模型的交

2、義驗證相關(guān)系數(shù)(q2)為0.555，非交叉驗證相關(guān)系數(shù)(r2)為0.991，標(biāo)準(zhǔn)偏差(SEE)為0.049，F(xiàn)值為564.910。CoMSIA模型的q2為0.558，r2為0.991，SEE為0.050，F(xiàn)值為542.773。計算結(jié)果表明，獲得的CoMFA和CoMSIA模型具有良好的預(yù)測能力，可以應(yīng)用于指導(dǎo)該類化合物的設(shè)計。通過分析CoMFA和CoMSIA模型可發(fā)現(xiàn)，在R3位引入強(qiáng)的拉電子基團(tuán)且較小體積的親水性取代基團(tuán)，在R6位引入較大

3、體積的取代基以及R4位的芳基，R7位引入較小體積的取代基，均有利于化合物活性的提高。然后，將對接結(jié)果較為合理且活性有顯著差異的分子構(gòu)型整合到蛋白活性部位的空腔中，形成小分子-蛋白復(fù)合物，進(jìn)行了分子動力學(xué)模擬，得出了1，2-萘醌類化合物和PTP-1B作用模式的初步信息。通過計算各種能量對結(jié)合能的貢獻(xiàn)，以及對預(yù)測復(fù)合物的結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)靜電相互作用可能是造成這類化合物活性差別的主要原因。最后，運用分子相似性基礎(chǔ)上的生物電子等排的方法，結(jié)合3D