膽酸改性樹(shù)枝狀聚合物多分子膠束的構(gòu)筑及其在藥物載體領(lǐng)域的應(yīng)用.pdf

1、樹(shù)枝狀聚合物是一類(lèi)具有精確結(jié)構(gòu)的樹(shù)枝狀的單分散性高分子。其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和生物學(xué)性能使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是在藥物載體領(lǐng)域受到廣泛的關(guān)注。本文設(shè)計(jì)并研究了基于樹(shù)枝狀聚合物構(gòu)筑的多分子膠束的特性及其在藥物載體領(lǐng)域的應(yīng)用。該類(lèi)膠束結(jié)構(gòu)兼具樹(shù)枝狀聚合物的特性和較大納米尺度的優(yōu)勢(shì)，具有區(qū)別于傳統(tǒng)膠束的特性，希望通過(guò)此項(xiàng)研究為樹(shù)枝狀聚合物在藥物載體領(lǐng)域的發(fā)展開(kāi)創(chuàng)新的研究方向。
　　 本研究以商業(yè)化的1代聚酰胺-胺(G1 PAMAM)為低

2、代樹(shù)枝狀聚合物模型，利用天然化合物膽酸對(duì)其進(jìn)行修飾合成了多種兩親性樹(shù)枝狀分子。研究表明，膽酸的連接方式和修飾程度對(duì)該類(lèi)膽酸修飾樹(shù)枝狀聚合物的性能具有較大的影響。其中，膽酸通過(guò)24位羧基連接到G1 PAMAM構(gòu)筑的部分取代產(chǎn)物PAMAM1-CA2在水相中能夠自組裝成多分子膠束，其膠束內(nèi)部具有兩個(gè)極性環(huán)境不同的疏水性微區(qū)。此膠束能夠提高疏水性化合物在水相中的溶解度。
　　 PAMAM1-CA2的組裝性能與介質(zhì)的pH和極性有關(guān)。在pH

3、為7.4的緩沖液中，形成的多分子膠束為球形，粒徑在120nm左右，臨界膠束濃度(CMC)為3.6×10-5M(介于嵌段聚合物膠束和小分子表面活性劑膠束之間)。隨著介質(zhì)pH的降低，PAMAM1-CA2的CMC降低。PAMAM1-CA2形成的多分子膠束對(duì)疏水性化合物的增溶能力亦與介質(zhì)的pH值有關(guān)：增溶能力隨介質(zhì)pH的降低而降低。
　　 PAMAM1-CA2除在水相中能夠發(fā)生自組裝外，其在有機(jī)相中能夠形成反相膠束。該反相膠束具有將水相

4、中的親水性物質(zhì)萃取到有機(jī)相中的能力。PAMAM1-CA2的這種組裝性能的環(huán)境極性響應(yīng)性為其輔助藥物的跨膜運(yùn)輸提供可能。
　　 生物學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示PAMAM1-CA2具有較低的細(xì)胞毒性。體外實(shí)驗(yàn)表明，在PAMAM1-CA2形成的多分子膠束存在下，抗腫瘤藥物喜樹(shù)堿(CPT)在較少的藥劑量下都能夠明顯地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。而相同條件的G1 PAMAM卻不能提高CPT的藥效。
　　 樹(shù)枝狀聚合物的多價(jià)性為其形成的多分子膠束的多功

5、能化提供了條件。我們選用檸康酸酐對(duì)PAMAM1-CA2進(jìn)一步改性構(gòu)成多功能的樹(shù)枝狀分子PAMAM1-CA2-CIT。PAMAM1-CA2-CIT在水相中亦能夠發(fā)生組裝形成穩(wěn)定的納米膠束結(jié)構(gòu)，其組裝體粒徑大約為510nm，并具有與嵌段聚合物膠束近似的CMC。改性后的膠束具有更低的細(xì)胞毒性，而在酸性條件下，能夠提高負(fù)載藥物的細(xì)胞攝入量。此外，對(duì)該多分子膠束負(fù)載客體的體內(nèi)器官分布研究結(jié)果顯示，其負(fù)載的客體在腫瘤組織具有明顯的聚集現(xiàn)象，證明了該