局部控釋抗骨質(zhì)疏松藥物微球的制備及性能分析.pdf

1、隨著老齡社會(huì)的到來(lái)，骨質(zhì)疏松癥越來(lái)越引起人類的重視，而骨質(zhì)疏松性骨折(Osteoprotic fracture OF)是骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis OP)最具有破壞性的并發(fā)癥，并且初次發(fā)生OF的患者未來(lái)數(shù)年中再次發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加3-5倍，且具有較高的致殘率和死亡率，大大降低了患者的生活質(zhì)量，對(duì)家庭和社會(huì)造成了極大地負(fù)擔(dān)。OF在治療中不同于常規(guī)骨折，常規(guī)的手術(shù)對(duì)骨折部位進(jìn)行復(fù)位后，不能從根本上解決骨質(zhì)疏松引起骨密度降低這一根本

2、原因?，F(xiàn)有的骨質(zhì)疏松治療都是通過(guò)不同的方式提升全身骨密度，OF常見(jiàn)部位為脊椎、髖部和前臂遠(yuǎn)端，常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療不能達(dá)到對(duì)局部易骨折部位重點(diǎn)關(guān)注的目的。為了達(dá)到對(duì)骨質(zhì)疏松易骨折部位的重點(diǎn)關(guān)注，我們利用聚乳酸-羥基乙酸聚合物(poly(lactic-co-glycolic acid) PLGA)作為載體材料，將阿侖膦酸鈉作為載體藥物，利用快速膜乳化結(jié)合W/O/W方法，合成載藥微球，通過(guò)注射的方式，來(lái)達(dá)到對(duì)骨質(zhì)疏松易骨折部位重點(diǎn)治療的目的。

3、
　　試驗(yàn)方法如下:利用快速膜乳化結(jié)合W/O/W方法制備載藥微球，并觀察載藥微球的粒徑，電鏡下形態(tài)，測(cè)量載藥微球的包封率(Encapsulation Efficiency EE)以及載藥率(Drug Loading DL)，測(cè)量載藥微球體外環(huán)境下的緩釋效果。
　　將載藥微球植入大鼠體內(nèi)，觀察局部組織相容性。將50只SD雌性大鼠分為5組，每組10只，A組為假手術(shù)組，B組、C組、D組、E組通過(guò)手術(shù)切除雙側(cè)卵巢，進(jìn)行骨質(zhì)疏松造模。

4、8周后，從B、C、D、E組中隨機(jī)選出的10只大鼠，測(cè)量左股骨中部骨密度(Bone mineraldensity BMD)，與A組測(cè)量結(jié)果進(jìn)行比較，檢測(cè)骨質(zhì)疏松造模結(jié)果。造模成功后，B組為骨質(zhì)疏松對(duì)照組，不予任何干預(yù);C組為全身給藥組，通過(guò)灌胃方式給藥;D組為空白微球組，E組為載藥微球組，D、E組均通過(guò)注射方式予左股骨中部注入微球。8周后處死各組大鼠，取左股骨，E組同時(shí)取右側(cè)股骨，測(cè)量各組大鼠左腿骨密度，并測(cè)量E組左、右腿骨密度。同時(shí)對(duì)各

5、組大鼠左側(cè)股骨骨應(yīng)力進(jìn)行測(cè)量比較，并對(duì)E組大鼠左右雙側(cè)股骨進(jìn)行應(yīng)力測(cè)量。
　　結(jié)果表明:通過(guò)快速膜乳化結(jié)合W/O/W方法制備的載藥微球，為白色粉末，粒徑均一，電鏡下觀察粒徑飽滿、均勻。測(cè)量載藥微球的實(shí)際載藥率為（2.74±0.16）％;實(shí)際包封率為（71.15±4.27）％。體外緩釋試驗(yàn)證明載藥微球體外緩釋效果良好，第一個(gè)24小時(shí)有突釋效應(yīng)，隨后釋放較穩(wěn)定，持續(xù)測(cè)量16天，載藥微球的體外釋放率達(dá)到90％左右。
　　載藥微球的

6、局部組織相容性試驗(yàn)證明載藥微球局部組織相容性較好，未見(jiàn)周圍組織有明顯炎癥反應(yīng)，病理切片證實(shí)局部無(wú)明顯炎細(xì)胞浸潤(rùn)。
　　造模8周后，進(jìn)行骨密度檢測(cè)，組間比較P＜0.05，證明造模成功。對(duì)各組大鼠進(jìn)行不同治療8周后，檢測(cè)骨密度結(jié)果提示:B、C、D、E組左側(cè)股骨骨密度較A組明顯降低，組間比較P＜0.05;C組、E組較B組骨密度明顯增加，組間比較P＜0.05;D組與B組比較骨密度無(wú)明顯變化，組間比較P＞0.05;E組與C組比較骨密度增加明

7、顯，P＜0.05。E組大鼠左右雙側(cè)股骨骨密度比較P＜0.05。股骨應(yīng)力學(xué)檢測(cè)結(jié)果提示:B、C、D、E組左側(cè)股骨三點(diǎn)彎曲最大載荷值較A組明顯降低，組間比較P＜0.05;C組、E組較B組三點(diǎn)彎曲最大載荷值明顯增加，組間比較P＜0.05;D組與B組比較三點(diǎn)彎曲最大載荷值無(wú)明顯差異，組間比較P＞0.05;E組與C組比較三點(diǎn)彎曲最大載荷值有所增加，P＜0.05。E組大鼠雙側(cè)股骨應(yīng)力學(xué)檢測(cè)結(jié)果P＜0.05。
　　綜上所述，應(yīng)用快速膜乳化結(jié)合W

8、/O/W方法，可以制備粒徑均一的載藥微球，并具有較好的包封率載藥率，體外緩釋試驗(yàn)證明第一個(gè)24小時(shí)具有突釋效應(yīng)，余下時(shí)間釋放平穩(wěn)，16天時(shí)藥物釋放率可達(dá)到90％左右。大鼠體內(nèi)試驗(yàn)證明載藥微球具有良好的組織相容性。通過(guò)對(duì)造模后大鼠與假手術(shù)組比較，證明大鼠骨質(zhì)疏松造模成功。通過(guò)不同的治療方式，證明局部應(yīng)用載藥微球后，局部骨密度明顯大于全身用藥組，并且骨應(yīng)力學(xué)較全身用藥組有明顯提高。證明局部應(yīng)用包裹抗骨質(zhì)疏松藥物的載藥微球可以對(duì)易骨折部位實(shí)現(xiàn)