以魚(yú)尼丁受體為靶標(biāo)的小分子結(jié)合模式的計(jì)算機(jī)輔助研究.pdf

1、魚(yú)尼丁受體是廣泛分布于動(dòng)物肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的鈣離子通道蛋白，通過(guò)在特定的開(kāi)放-閉合構(gòu)象之間轉(zhuǎn)變來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度變化，維持細(xì)胞穩(wěn)定的生理機(jī)能。由于魚(yú)尼丁、咖啡因等小分子配體能與魚(yú)尼丁受體發(fā)生特異性結(jié)合，使其維持開(kāi)放構(gòu)象，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度失衡，故魚(yú)尼丁受體在農(nóng)藥研發(fā)過(guò)程中是一種理想的靶標(biāo)分子。
　　近年來(lái)，以魚(yú)尼丁受體為靶標(biāo)開(kāi)發(fā)出的農(nóng)藥分子有氟蟲(chóng)酰胺、氯蟲(chóng)酰胺等，均對(duì)鱗翅目昆蟲(chóng)有良好的藥效，而對(duì)哺乳動(dòng)物安全低毒。但這

2、些小分子配體與魚(yú)尼丁受體的具體結(jié)合模式，以及在不同物種間產(chǎn)生藥效差異的原因，尚未有文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)報(bào)道。造成這一空白的主要原因，一方面是由于魚(yú)尼丁受體這一靶標(biāo)過(guò)于巨大，無(wú)法獲得完整的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)模型;另一方面是由于魚(yú)尼丁受體與多數(shù)小分子配體的結(jié)合發(fā)生在靠近C端的跨膜區(qū)域中，該區(qū)域不易形成單晶，無(wú)法用衍射法測(cè)定其局部結(jié)構(gòu)。關(guān)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面知識(shí)的匱乏使得后續(xù)的分析工作難以展開(kāi)。
　　本文首先通過(guò)蛋白質(zhì)同源模建的方法，試圖給出小菜蛾的魚(yú)