離子通道Markov建模及分析——基于進化計算方法.pdf

1、細胞電活動是生命現(xiàn)象的基本特征之一,而離子通道是其物理基礎。許多重要的生理過程,如細胞的興奮性、細胞體積和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、神經(jīng)信號的產(chǎn)生和傳導、細胞分裂、生殖發(fā)育、肌肉運動、激素和神經(jīng)遞質分泌等都跟離子通道密切相關。因此,研究細胞活動背后的離子通道機制具有十分重要的理論意義和實際應用價值。
　　BK通道(大電導Ca2+激活K+通道)是眾多離子通道中的一種,同時受Ca2+和電壓兩種信號調控,廣泛地表達于大量的興奮和非興奮細胞中。它參與

2、了許多重要的生理過程,如動作電位的形成及肌肉的活動等,其Ca2+敏感性和β1亞基對神經(jīng)信號傳導以及血管張力的保持至關重要,具有很高的研究價值和意義。
　　在研究離子通道工作機制的各種方法中,離子通道Markov模型是反映通道在特定的生理條件作用下各狀態(tài)之間轉移動態(tài)關系的數(shù)學模型,可定量刻畫離子通道的工作機制,解釋離子通道蛋白質的結構和生理功能,揭示離子通道相關疾病的致病機理。然而,在Markov建模過程中常遇到模型結構過于復雜,參

3、數(shù)過多,建模數(shù)據(jù)量太大等問題,傳統(tǒng)方法求解通常很難得到一個滿意的結果,甚至無法求解。同時,BK通道的Ca2+敏感性測定以及β1亞基的功能分析不僅需要進行Markov建模,還涉及到復雜逆問題的求解,現(xiàn)有分析工具和方法無法有效進行。
　　進化計算是一種基于自然進化的隨機搜索方法。它使用概率搜索技術,擅長解決全局優(yōu)化問題,搜索過程不依賴于初始值、梯度信息或其它輔助知識,對問題的種類有很強的魯棒性,為本論文中所研究的建模優(yōu)化問題和逆問題提

4、供了有效手段。
　　本論文研究采用電生理實驗技術結合計算機仿真模擬手段,利用進化算法對大量離子通道進行了Markov建模,并針對BK通道的鈣敏感性及其β1亞基的功能進行了定量的分析:
　　首先,通過對電生理實驗技術和數(shù)據(jù)進行分析,開發(fā)了一套離子通道Markov自動建模軟件CeL。該軟件基于本論文設計的一種進化計算方法——PSO+GSS(粒子群+黃金分割法)算法,此外,為了使CeL軟件可快速有效地進行,論文中還提出一套參數(shù)初值

5、預估方法。將其應用到各個模型的參數(shù)優(yōu)化中,取得了更好的優(yōu)化效果。CeL軟件的性能已大大超越目前已有的同類型軟件(QuB,Neuron等),處于國際領先水平。另外,論文分析了大量電生理實驗數(shù)據(jù),并建立了大量通道的Markov模型,如BK通道,KV通道,Ca通道和NaV通道等。
　　然后,分析了激光閃光光解快速釋放鈣離子后激發(fā)的電流(flash電流),發(fā)現(xiàn)了BK電流雙相激活、快相比例常數(shù)Rf的電壓依賴性等一些不尋常特性,并以flash

6、電流為媒介,進化算法為基礎,在世界上首次精確地計算出細胞局部內(nèi)Ca2+濃度的變化過程,在此基礎上還提出了一種Ca2+結合速率常數(shù)的計算方法并計算了BK通道四種變異體的Ca2+結合速率常數(shù)?？紤]到Ca2+在BK通道中的第二信使功能,此項工作對于研究神經(jīng)信號的產(chǎn)生和傳導機制具有十分重要的意義。
　　最后,分析了BK(α亞基)和BK(α+β1亞基)電流數(shù)據(jù),建立了對應的BK50態(tài)模型,此模型為世界上第一個成功建立的完整的50態(tài)BK模型。

7、接下來,利用建立的50態(tài)BK模型,對平滑肌細胞的動作電位進行了建模并模擬了其動作電位。對比研究結果表明:β1亞基會增強細胞的極化以及降低細胞內(nèi)鈣濃度,最終導致動脈松弛。本研究為理解潛在的血壓調節(jié)機制奠定了基礎。此外,由于細胞內(nèi)[Ca2+]的變化與動脈直徑的變化一致,所以我們預測:β1亞基基因為人類高血壓的一個候選遺傳基因位點。
　　綜上所述,本論文揭示了BK通道及其不同變異體的鈣和電壓敏感性關系以及β1亞基的調控機制,為潛在的神經(jīng)