二胺橋連的雙萘基化合物的合成、核酸結(jié)合及體外抗腫瘤活性研究.pdf

1、DNA作為生物遺傳信息的載體，它與多種病毒性感染、癌癥及某些遺傳性的疾病是密切相關(guān)的。以腫瘤細(xì)胞的DNA為抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成一些可以與DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)緊密結(jié)合在一起的小分子化合物，能夠阻斷DNA的復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞的生長或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。因此，小分子化合物和DNA相互作用的研究對(duì)于抗腫瘤藥物的開發(fā)具有重要的意義。
　　本論文中，我們主要研究了一些以不同二胺為橋連基團(tuán)的雙萘基化合物，通過MS，NMR等方法確定化合物的結(jié)

2、構(gòu)，并且利用熒光滴定實(shí)驗(yàn)、紫外滴定實(shí)驗(yàn)、粘度滴定實(shí)驗(yàn)、DNA熱變性實(shí)驗(yàn)等方法研究了小分子化合物與DNA的結(jié)合作用方式，利用MTT法研究了其體外抗腫瘤活性。
　　首先，我們合成了一個(gè)類PNA二聚體的雙萘基化合物7，通過粘度滴定實(shí)驗(yàn)、熒光滴定實(shí)驗(yàn)等方法研究了化合物與DNA的相互作用，研究發(fā)現(xiàn)，粘度趨勢是向下的，說明化合物7可能是以半插入的方式與DNA結(jié)合，經(jīng)計(jì)算得結(jié)合常數(shù)為4360M-1，結(jié)合能力中等大小。我們采用MTT法研究了化合物

3、的體外抗腫瘤活性，化合物7的IC50值42.65μM為不如陽性對(duì)照藥5-氟尿嘧啶。
　　在此基礎(chǔ)上，我們合成了一系列以不同二胺作為橋連基團(tuán)的雙萘基化合物9a-e，它們的結(jié)構(gòu)相似，但是二胺橋連基團(tuán)的柔性和長度不同。通過粘度滴定實(shí)驗(yàn)、熒光滴定實(shí)驗(yàn)、核磁滴定實(shí)驗(yàn)等方法，研究了化合物9a-e與DNA的相互作用，我們發(fā)現(xiàn)化合物均以半插入的方式與DNA結(jié)合，且結(jié)合常數(shù)均處于同一數(shù)量級(jí)，分別為2450M-1、8820M-1、3040M-1、40

4、10M-1和7640M-1。我們采用MTT法研究了化合物的體外抗腫瘤活性，研究發(fā)現(xiàn)，己二胺橋連的雙萘基化合物9c和對(duì)苯二甲胺橋連的9d對(duì)BGC823細(xì)胞系毒性更大，它們的IC50值與陽性對(duì)照藥5-氟尿嘧啶相似。與BGC823細(xì)胞系的結(jié)果相比，在SW480細(xì)胞系上體現(xiàn)出更好的結(jié)果?；衔?c和化合物9d表現(xiàn)出比陽性對(duì)照藥更低的IC50值，化合物9c、9d和5-氟尿嘧啶的IC50值分別是52.01μM、66.09μM和230.11μM。

5、r>　　最后，我們又合成了一系列以不同二胺為橋連基團(tuán)的雙萘酰亞胺化合物13a-e，它們的區(qū)別也是橋連基團(tuán)的柔性和長度。主要通過紫外滴定實(shí)驗(yàn)、熒光滴定實(shí)驗(yàn)、粘度滴定等方法研究了其與DNA的結(jié)合能力，其結(jié)合常數(shù)分別為33995M-1、27766M-1、15437M-1、7288M-1和10030M-1。研究發(fā)現(xiàn)，隨著化合物的橋連基團(tuán)的長度和剛性的增大，化合物與DNA的結(jié)合能力是減小的。利用紫外滴定實(shí)驗(yàn)的方法研究了化合物13a的序列選擇性，研