選擇性血漿凈化技術(shù)在非腎臟疾病的臨床應(yīng)用研究.pdf

1、血液凈化技術(shù)源于腎臟病的透析治療，但早已突破治療尿毒癥以及多器官功能衰竭等傳統(tǒng)概念，已廣泛應(yīng)用于腎外疾病的治療，尤其是血漿置換技術(shù)，常應(yīng)用于自身免疫性疾病、高脂血癥、高膽紅素血癥和橫紋肌溶解綜合征等疾病的治療。
　　血漿凈化療法(plasmapheresis)是利用離心分離、膜分離或吸附分離的技術(shù)去除血漿中相應(yīng)的致病性物質(zhì)，以達(dá)到治療疾病的目的。它包括血漿置換(plasmaexchange)、雙重濾過血漿凈化(double fil

2、tration plasmapheresis)、冷卻濾過法(Cryofltration)、免疫吸附血漿凈化(immunoadsorption plasmapheresis)和細(xì)胞凈化(cytapheresis)等技術(shù)。該療法經(jīng)過近50年的發(fā)展歷程，多種疾病的治療都已經(jīng)廣泛采用此方法，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎以及其他的免疫相關(guān)性疾病如多發(fā)性硬化、移植排斥、急慢性腎功能衰竭、格林巴利綜合征等在內(nèi)的各種免疫相關(guān)性疾病。

3、>　　選擇性血漿分離主要是根據(jù)需要清除的目標(biāo)物質(zhì)顆粒大小，通過不同膜孔的濾器組合，行雙重膜濾過，也可以是單重膜濾過。理論上，顆粒大小在一級(jí)膜和二級(jí)膜之間的物質(zhì)都可能被清除，其關(guān)鍵在于選擇適當(dāng)?shù)亩?jí)膜，把血漿中的大顆粒物質(zhì)截流而清除，小顆粒物質(zhì)則透過二級(jí)膜而回收。如果僅需清除與小分子蛋白結(jié)合的毒素，也可以選擇小孔徑的血漿成分分離器做單重血漿置換，區(qū)別于傳統(tǒng)的血漿置換，也屬于選擇性血漿凈化技術(shù)。物質(zhì)通過濾過膜的難易程度用篩系數(shù)表示，如CE-

4、50W對(duì)白蛋白(Alb)和膽固醇(TC)的篩系數(shù)分別為0.87和0.43。選擇EC-50W為二級(jí)膜是為了減少白蛋白、高密度脂蛋白和凝血因子等有用成分被截流而清除，減少治療時(shí)有益成分的丟失。
　　血漿凈化在自身免疫性疾病中的應(yīng)用:可有效去除血液中異常的抗體、補(bǔ)體、循環(huán)免疫復(fù)合物、炎性介質(zhì)等病理成分，或者去除免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，適用于各種免疫相關(guān)性疾病的治療，例如傳統(tǒng)的腎小球腎炎、各種血管炎、風(fēng)濕病、以及其他系統(tǒng)性自身免

5、疫相關(guān)疾病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、各種血管炎、系統(tǒng)性或多發(fā)性硬化、干燥綜合征、皮肌炎和硬皮病等，正是由于自身免疫功能紊亂引起的自身免疫性疾病，是免疫凈化療法中常見適應(yīng)癥。2002年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南中納入免疫吸附治療。
　　血漿凈化在急性炎癥性疾病中的應(yīng)用:可迅速有效而且安全地去除致病因子，能快速延緩病情進(jìn)展，輔助提高了藥物療效，特別是在治療重癥肝病、嚴(yán)重慢性體液排斥、重癥胰腺炎和嚴(yán)重急性溶血等重癥疾病時(shí)

6、具有重要作用。我們?cè)谇捌谘芯堪l(fā)現(xiàn)，血漿凈化治療應(yīng)用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化也相當(dāng)有效。
　　藥物難于控制的頑固性高脂血癥常常是動(dòng)脈粥樣硬化和胰腺炎反復(fù)發(fā)作的重要原因，均可能導(dǎo)致非常嚴(yán)重，甚至致死性后果。在體內(nèi)，甘油三脂主要存在于較大的顆粒中，如極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、乳糜微粒(MC)，而膽固醇主要存在于較小的顆粒中，如高密度脂蛋白(HDL)、和IDL。因此，大顆粒的甘油三脂比小顆粒的膽固醇更容易被選擇性血

7、漿分離技術(shù)清除，我們的觀察結(jié)果也驗(yàn)證了這個(gè)理論，認(rèn)為高甘油三脂血癥的患者，更適合選擇性血漿分離治療。
　　國(guó)內(nèi)選擇性血液凈化模式的報(bào)道，影響較大的是龔德華等介紹的選擇性血漿分離器行雙重血漿置換，研究不同的血漿成份分離器對(duì)髓過氧化物酶型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(MPO-ANCA)的清除。MPS07/EC50W組合，EC50W膜孔徑較大，所以對(duì)分子量較大的IgM清除效果最好，單次治療的清除率可達(dá)90％以上，可用于清除高脂血癥中的脂蛋白、巨

8、球蛋白血癥中的IgM，以及丙型肝炎病毒。MPS07/EC20W組合，由于EC20W的孔徑是最小的，能最大限度地保留白蛋白，而其他大分子蛋白都被清除，包括IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白和大分子凝血因子。EC50W/EC20W組合，經(jīng)過一級(jí)膜，分子量最大的IgM回輸體內(nèi)，經(jīng)過二級(jí)膜，IgG清除較好，分子量較小的白蛋白回輸體內(nèi)。達(dá)到選擇性清除IgG的目的。
　　目的:對(duì)血漿分離技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化組合，制定出特異性高，效果好，安全系數(shù)高，節(jié)

9、省血液制品的治療方案。一方面通過節(jié)省血制品的應(yīng)用，減少了治療成本和社會(huì)用血緊缺的壓力;另一方面，使更多疾病通過血漿凈化治療，提高難治療疾病的救治成功率。
　　1、研究通過雙重膜濾過技術(shù)達(dá)到選擇性血漿分離治療的作用機(jī)制，以及不同疾病所需要清除的不相同物質(zhì)，對(duì)應(yīng)的治療模式。
　　2、通過對(duì)濾膜的篩系數(shù)、血漿分離量、棄漿比例、治療時(shí)間等治療參數(shù)，以及置換液中血制品的使用與各種腎外疾病治療效果的關(guān)系進(jìn)行深入研究。
　　3、研究

10、如何降低置換液中血液制品的需要量從而降低血行傳播性疾病的風(fēng)險(xiǎn)性。
　　4、研究如何將血液凈化治療與藥物及其他治療技術(shù)的結(jié)合，提高難治療疾病的救治成功率。
　　方法:選擇性雙重血漿置換是使用膜孔徑大小不等的兩個(gè)血漿成分分離器，分離出血漿中特定分子大小的物質(zhì)，將患者血漿中分子大小介于兩個(gè)分離器膜孔徑之間的物質(zhì)丟棄，而將其它血漿成份回輸至體內(nèi)，它可以根據(jù)不同的治療目的，選擇不同孔徑的血漿成份分離器來控制血漿致病物質(zhì)的清除范圍。也可

11、針對(duì)治療目標(biāo)，選擇血漿成分分離器做單重血漿置換。
　　(1)根據(jù)治療目標(biāo)將患者分為清除大分子物質(zhì)（脂蛋白、IgM等）、中等大小分子物質(zhì)(IgG等)和小分子物質(zhì)(與白蛋白結(jié)合物質(zhì)、炎癥介質(zhì)等)。
　　(2)對(duì)清除大分子物質(zhì)者使用血漿分離器OP-08為一級(jí)膜，膜孔徑0.2μm，二級(jí)膜用EC-50W或EC-40W，膜孔徑0.03-0.035μm。少量白蛋白或補(bǔ)充等量的復(fù)方氯化鈉溶液，如無胰腺炎或其它疾病，能正常飲食可不補(bǔ)充白蛋白。

12、
　　結(jié)果:1.選擇性血漿分離應(yīng)用于血脂凈化治療
　　為5例嚴(yán)重高脂血癥患者共進(jìn)行了9例次的選擇性血漿分離治療，采用EC-50W（孔徑為0.035μm，對(duì)TC和Alb的篩系數(shù)分別為0.43和0.87）的二級(jí)膜，平均棄漿750ml。不補(bǔ)充血漿和白蛋白。治療后除HDLC和白蛋白以外，各類脂質(zhì)水平顯著下降，P＜0.05，其中TG下降幅度最顯著，TC、TG、HDLC、LDLC和Alb下降幅度分別平均為(3.24±1.36)mmol/

13、L、(8.85±3.87)mmol/L、(0.03±0.02) mmol/L、(0.63±0.13) mmol/L和5.88±4.67 g/L;平均清除率分別為33％、35％、3％、20％和8.5％。
　　2.選擇性血漿分離應(yīng)用于高膽紅素血癥治療
　　為7例嚴(yán)重高膽紅素血癥患者進(jìn)行選擇性血漿凈化，共治療42次，其中16例次選擇性血漿分離，采用EC-30W或EC-20W（孔徑0.01-0.02μm）為一級(jí)膜;11例次膽紅素吸附

14、，采用血漿分離器OP-08為一級(jí)膜，再經(jīng)國(guó)產(chǎn)膽紅素吸附柱BS330(珠海健帆公司)進(jìn)行血漿吸附，選擇性血漿分離聯(lián)合膽紅素吸附15例次。三種治療模式治療前后比較，總膽紅素(TB)水平均有顯著差異，P＜0.05; DB下降幅度未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，P＞0.05。TB清除率以選擇性血漿置換加膽紅素吸附(SPE+PA)組最大，達(dá)到(37.8±3.9)％，與選擇性血漿置換(SPE)組比顯著增高，P＜0.01。SPE組TB清除率最小，為(23.4±

15、6.7)％，比單純膽紅素吸附(PA)組低，P＜0.01。PA組與(SPE+PA)組比較，TB下降幅度和清除率均無顯著差異，P＞0.05。
　　3.選擇性血漿分離應(yīng)用于腎移植高致敏移植受者的治療
　　腎移植高致敏移植受者4例，共進(jìn)行了7例次雙重膜濾過血漿分離，采用EC-30W（孔徑為0.02μm，對(duì)IgG和Alb的篩系數(shù)分別為0.33和0.51）的二級(jí)膜，棄漿932.86±110.56ml，補(bǔ)充白蛋白40-60g。DFPP治療

16、前DSA平均滴度為8227.78±4256.568，治療后DSA平均滴度為4986.04±4614.223，P值為＜0.05。免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的平均清除率為69.2％、64.9％、70.9％，白蛋白的下降率為17.8％（已補(bǔ)充白蛋白平均45g）。隨訪4-19個(gè)月，人1年存活率為100％，腎1年存活率為100％。術(shù)后4月平均血肌酐值為107±15.1μmol/L。
　　結(jié)論:1.在雙重膜濾過血漿分離治療中，可以根據(jù)需

17、要清除的目標(biāo)物質(zhì)顆粒大小，選擇不同孔徑的血漿分離器組合來實(shí)現(xiàn)。在以血脂凈化為目的的治療中，宜選擇EC-50為二級(jí)膜。在以清除抗體為目的治療中，宜選擇EC-30為二級(jí)膜。
　　2.以清除小分子物質(zhì)為目的，如膽紅素、與白蛋白結(jié)合的物質(zhì)、炎癥介質(zhì)，宜采用EC-20W或30W為一級(jí)膜做單重血漿置換治療。
　　3.治療高膽紅素血癥，SPE與PA聯(lián)合治療的效果應(yīng)該比單純SPE或PA顯著提高，先行膽紅素吸附，后行SPE效果較好。在嚴(yán)重高膽