截短側耳素類衍生物的合成、結構鑒定與生物活性研究.pdf

1、自1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來，已有超過31個大類、160種以上的抗生素被發(fā)現(xiàn)，但近40年來只有6個新結構的抗生素被批準。目前，臨床上發(fā)現(xiàn)許多抗生素已經出現(xiàn)了嚴重的耐藥情況。針對臨床上日益嚴重的耐藥菌，新的抗生素研發(fā)正變得越來越重要。
　　截短側耳素是上個世紀50年代發(fā)現(xiàn)于擔子菌綱側耳屬(Pleurotus mutilus(Fr.) Sacc.Drosophilasubatrata and P.Passeckerianus Pi

2、lat)的倍半萜類抗生素，其對革蘭氏陽性菌具有較好的抑菌活性。截短側耳素類藥物通過與細菌核糖體的肽酰轉移酶中心(Peptidyl transferase center，PTC)發(fā)生作用，干擾tRNA與P-位點和A-位點結合，從而抑制蛋白質的合成。這與其他蛋白質合成抑制類抗生素，如氯霉素類、大環(huán)內酯類、四環(huán)素類以及噁唑烷酮類抗生素抗菌機制不同。截短側耳素類衍生物的耐藥性報道較少，耐藥的主要原因在于外排泵-ABC轉運蛋白的外排作用。因其特殊

3、的抗菌機制和耐藥性發(fā)展較慢，近年來截短側耳素類衍生物的研發(fā)再次成為重點。
　　本研究首先分別對截短側耳素的三元母環(huán)進行了結構改造，設計并合成了3個系列的截短側耳素類衍生物。然后，根據(jù)截短側耳素的構效關系研究，以氮原子和硫原子分別替代截短側耳素側鏈C22位的羥基，設計并合成了53個全新的衍生物。合成的化合物均通過IR、1H NMR、13C NMR和HPLC-MS進行了結構鑒定，部分化合物進一步使用X-ray單晶衍射進行了結構確證。<

4、br>　　對合成的化合物使用微量肉湯稀釋法進行了體外抑菌活性研究。結果表明，有14個化合物(4d、4f、5a、5c、5d、6b、7a、7i、7f、8、9a、12、14f和14h)與延胡索酸泰妙菌素相比，其抑菌效果相當或更好（耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和金黃色葡萄球菌）?；衔?a表現(xiàn)出較好的抗多殺性巴氏桿菌活性(MIC值為0.25μg/mL，延胡索酸泰妙菌素為2μg/mL)，針對這一現(xiàn)象我們對該化合物的殺菌曲線進行研究，最終結果顯示，使

5、用1.5μg/mL的化合物5a處理含有多殺性巴氏桿菌培養(yǎng)基12h后，細菌的數(shù)量降至39 CFU/mL?；衔?2和14h對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)最小抑菌濃度分別達到0.125和0.0625μg/mL?；衔?a，7b，7d，7h對耐萬古霉素腸球菌(VRE)表現(xiàn)出良好的抑菌活性(MIC分別為0.0625、0.25、0.25、0.125μg/mL)。對化合物9a和12的殺菌曲線和動物感染

6、模型同樣表現(xiàn)出較好的體外和體內抑菌活性。實驗結果表明，化合物9a和12對感染MRSA的小鼠半數(shù)有效量分別為5.47 mg/kg、4.22 mg/kg，而對照藥物延胡索酸泰妙菌素的半數(shù)有效量為5.95 mg/kg。
　　根據(jù)抑菌活性研究的結果，對化合物5a、5b、5f、7a-7i、12以及14a-14i進行了分子對接研究，并從分子水平上闡述了截短側耳素類衍生物與50s核糖體的作用模式。結果顯示，截短側耳素類衍生物的側鏈對其抑菌活性影