多巴胺受體D2基因多態(tài)性和DNA甲基化與持續(xù)性姿勢——知覺性頭暈的相關(guān)性研究.pdf

1、持續(xù)性姿勢-知覺性頭暈（persistent postural-perceptual dizziness PPPD）是臨床常見的一種慢性頭暈，占門診頭暈患者的10％左右，但由于臨床醫(yī)師對其概念、臨床特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)等缺乏了解，類似患者長期被冠以“精神性頭暈”或“慢性腦供血不足”的診斷，給患者的治療帶來延誤。因此，正確了解本病的臨床特征、發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方法等尤為重要。目前，有關(guān)PPPD的臨床研究還僅僅局限于歐美少數(shù)幾個研究中心，他

2、們認(rèn)為，PPPD多見于中年女性，易合并焦慮和抑郁，神經(jīng)質(zhì)人格和內(nèi)向型人格是PPPD發(fā)病的危險因素，而中國目前尚缺乏此病的相關(guān)研究文獻(xiàn)。因此，探索有關(guān)中國PPPD患者的臨床特征，針對我國PPPD患者開展相應(yīng)臨床治療尤為重要。
　　有關(guān)PPPD的發(fā)病機(jī)制，目前還僅僅停留在社會心理學(xué)層面。本世紀(jì)初，Staab教授等研究認(rèn)為，PPPD多發(fā)生在急性前庭功能障礙性疾病、驚恐發(fā)作或心理應(yīng)激之后，由于擔(dān)心類似眩暈在某種情況下再次發(fā)生，以至于擔(dān)心過

3、度導(dǎo)致身體再適應(yīng)障礙，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為持續(xù)性頭昏不適，而迄今對其分子病理機(jī)制尚無相關(guān)研究報道。
　　基因多態(tài)性在多種疾病中的發(fā)病機(jī)制研究是近年來研究的熱點。而PPPD患者臨床多具有神經(jīng)質(zhì)人格，神經(jīng)質(zhì)人格受遺傳和環(huán)境交互影響，根據(jù)神經(jīng)生物學(xué)模型的研究理論，多巴胺系統(tǒng)是與人格特征關(guān)系最為密切的神經(jīng)生物學(xué)系統(tǒng)。文獻(xiàn)報道多巴胺受體D2(DRD2)基因尤其是TaqⅠA基因多態(tài)性被認(rèn)為與神經(jīng)質(zhì)人格相關(guān)，而DRD2TaqⅠA基因多態(tài)性是否參與了PPP

4、D的發(fā)病，目前未見此類文獻(xiàn)報道。
　　另外，DNA甲基化作為表觀遺傳學(xué)修飾方法之一，他通過組蛋白和DNA修飾而不改變基因組序列的方法來調(diào)控基因表達(dá)，也成為近年來發(fā)病機(jī)制的研究熱點，尤其在腫瘤、變性疾病和精神類疾病中，DNA位點甲基化成為其主要發(fā)病機(jī)制之一。PPPD作為受遺傳和環(huán)境影響較大的一類疾病，局部位點的DNA甲基化，包括DRD2基因啟動子區(qū)CpG島的甲基化，可能與該病發(fā)病相關(guān)，目前尚缺乏二者相關(guān)性研究資料。
　　根據(jù)上

5、述研究，推測:(1)我國PPPD患者臨床特征可能同樣包含諸如女性多見，合并焦慮等特點，神經(jīng)質(zhì)人格是該病發(fā)病的主要危險因素，但是否同樣合并較高抑郁、同樣具有內(nèi)向型人格迄今不得而知，是否具有其他未知的臨床特點還需要進(jìn)一步研究。(2)如果DRD2 Taq1A基因多態(tài)性與PPPD相關(guān)，提示DRD2 Taq1A基因多態(tài)性參與了PPPD發(fā)病機(jī)制。(3)如果DRD2基因起動子區(qū)CpG島甲基化水平在PPPD患者中明顯升高，說明遺傳或環(huán)境因素參與了PPP

6、D的發(fā)病。對多巴胺受體D2基因多態(tài)性和DNA甲基化與持續(xù)性姿勢-知覺性頭暈進(jìn)行相關(guān)性研究將有助于進(jìn)一步探討遺傳和環(huán)境因素對PPPD患者的影響，為該病發(fā)病機(jī)制的研究打下分子生物學(xué)基礎(chǔ)，為該病的臨床治療提供理論參考。
　　第一部分 中國持續(xù)性姿勢-知覺性頭暈臨床特征分析
　　目的:PPPD是一種慢性頭暈，有關(guān)其臨床特征和危險因素的報道逐年增多，但在中國尚缺乏類似文獻(xiàn)報道。本文研究目的是分析和探討中國持續(xù)性姿勢和知覺性頭暈的臨床特

7、征。
　　方法:選取2015.1-10月山東省煙臺市煙臺山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科頭暈門診和住院病房確診的PPPD患者26例，對照組25例來自同期住院的急性前庭外周性眩暈患者（未經(jīng)SSRI類或SNRI類藥物治療并且3個月內(nèi)完全恢復(fù)正常）。所有患者進(jìn)行臨床資料統(tǒng)計，包括年齡等14項內(nèi)容。量表評分包括匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)、HADS焦慮量表、HADS抑郁量表、艾森克人格特質(zhì)量表(EPQ)，所有資料均輸入心理測評系統(tǒng)分析。對計數(shù)資料采用

8、卡方檢驗、Fisher精確檢驗，計量資料采用非配對比較t檢驗，統(tǒng)計學(xué)意義水平定為P＜0.05。
　　結(jié)果:試驗組女性明顯多于對照組，發(fā)病年齡以中年居多。與對照組相比，試驗組睡眠質(zhì)量明顯下降，較多合并焦慮，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。試驗組神經(jīng)質(zhì)人格明顯高于對照組，差異具有顯著性統(tǒng)計學(xué)（P＜0.01）。
　　結(jié)論:中國PPPD患者多見于女性，發(fā)病年齡多在40-60歲之間，大部分患者合并睡眠障礙，容易合并的情緒障礙是焦慮

9、，神經(jīng)質(zhì)人格是其發(fā)病的主要危險因素。
　　第二部分 多巴胺受體D2基因多態(tài)性與持續(xù)性姿勢-知覺性頭暈的相關(guān)性研究
　　目的:PPPD是一種慢性頭暈，神經(jīng)質(zhì)人格被認(rèn)為是其發(fā)病的主要危險因素，已有研究發(fā)現(xiàn)DRD2 TaqⅠA基因與神經(jīng)質(zhì)人格相關(guān)，但該基因是否參與了PPPD發(fā)病機(jī)制目前國內(nèi)外未見相關(guān)研究報道。本研究通過分析DRD2 TaqⅠA基因多態(tài)性與PPPD的關(guān)系，探討PPPD發(fā)病的分子機(jī)制。
　　方法:選取2015.1

10、-10月山東省煙臺市煙臺山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科頭暈門診和住院病房確診的PPPD患者22例，對照組23例來自同期住院的急性前庭外周性眩暈患者（未經(jīng)SSRI類或SNRI類藥物治療并且3個月內(nèi)完全恢復(fù)正常），所有患者進(jìn)行臨床資料統(tǒng)計。采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)法檢測患者DRD2TaqⅠA基因多態(tài)性頻率，計數(shù)資料采用卡方檢驗、Fisher精確檢驗，計量資料采用非配對比較t檢驗，統(tǒng)計學(xué)意義水平定為P＜0.05。
　

11、　結(jié)果:試驗組DRD2中A1、A2等位基因頻率分別為68.2％和31.8％，對照組分別為43.5％和56.5％，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在基因型頻率上，試驗組A1/A1占36.4％，A1/A2為63.6％，A2/A2為0，對照組A1/A1占21.7％，A1/A2為43.5％，A2/A2為34.8％，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。
　　結(jié)論:DRD2 TaqⅠA的A1等位基因是PPPD的易感基因，而A2/A2基因型

12、是PPPD的保護(hù)基因型，但尚需大樣本資料進(jìn)一步研究證實。
　　第三部分 多巴胺受體D2基因啟動子區(qū)CpG島甲基化與持續(xù)性姿勢-知覺性頭暈的關(guān)系
　　目的:PPPD是一類慢性頭暈疾病，神經(jīng)質(zhì)人格被認(rèn)為是其發(fā)病的主要危險因素，人格特征受遺傳和環(huán)境因素相互影響，DNA甲基化作為表觀遺傳學(xué)修飾方法之一，可以側(cè)面反映PPPD發(fā)病的分子機(jī)制，目前國內(nèi)外均未見此類研究報道。本研究通過分析DRD2基因起動子區(qū)CpG島的DNA甲基化水平及其與

13、PPPD的關(guān)系，探討PPPD發(fā)病的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。
　　方法:選取2015.1-10月山東省煙臺市煙臺山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科頭暈門診和住院病房確診的PPPD患者22例，對照組23例來自同期住院的急性前庭外周性眩暈患者（未經(jīng)SSRI類或SNRI類藥物治療并且3個月內(nèi)完全恢復(fù)正常），所有患者進(jìn)行臨床資料統(tǒng)計，運用重亞硫酸鹽測序(BSP)法對所有受試者DRD2基因啟動子區(qū)CpG島甲基化狀態(tài)進(jìn)行檢測，分析兩組之間的甲基化狀態(tài)差異。計數(shù)資料采用卡方

14、檢驗、Fisher精確檢驗，計量資料采用非配對比較t檢驗，統(tǒng)計學(xué)意義水平定為P＜0.05。
　　結(jié)果:試驗組DRD2基因啟動子區(qū)CpG島的甲基化陽性率(54.5％)高于對照組(13.0％)，試驗組DRD2基因啟動子區(qū)CpG島位點甲基化率（0.15±0.18）高于對照組（0.04±0.10），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。
　　結(jié)論:DRD2基因啟動子區(qū)CpG島位點甲基化水平與PPPD發(fā)病有關(guān)，但尚需大樣本資料研究證實。