冠心病發(fā)病危險(xiǎn)因素及炎癥基因變異與疾病預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、研究背景:
　　冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease，CAD)是21世紀(jì)以來(lái)對(duì)人類健康威脅最大的主要疾病之一。自上世紀(jì)90年代以來(lái)，中國(guó)人群冠心病的發(fā)病率和死亡率迅速增長(zhǎng)，成為威脅我國(guó)居民健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。冠心病是一種多因素疾病，受遺傳因素和環(huán)境因素共同影響，其中遺傳因素在冠心病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。隨著對(duì)冠心病發(fā)病機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，IL-1家族在免疫炎癥的機(jī)制中起著重要的調(diào)

2、節(jié)作用，其中IL-1B的產(chǎn)生可以改變內(nèi)皮的許多功能，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程，同時(shí)還能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞促凝活性的產(chǎn)生導(dǎo)致形成血栓;而IL1f7可以通過(guò)抑制炎性細(xì)胞因子的生產(chǎn)和激活巨噬細(xì)胞從而發(fā)揮對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的保護(hù)作用。IL-3是免疫系統(tǒng)的一個(gè)主要組成部分，并在調(diào)節(jié)多種成熟細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及基因的相關(guān)表達(dá)上起著關(guān)鍵性的作用。IL-18在免疫調(diào)節(jié)、抗感染、抗腫瘤及慢性炎癥性疾病發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。它能影響動(dòng)脈粥樣斑塊的形成和

3、發(fā)展，在動(dòng)脈粥樣斑塊中可檢測(cè)到IL-18的高度表達(dá)，其表達(dá)程度與斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)。單核苷酸多態(tài)性(SingleNucleotide Polymorphism，SNP)改變是人類遺傳性的變異中最常見(jiàn)的一種變異形式。炎癥基因關(guān)鍵SNPs位點(diǎn)的改變，可造成了炎癥相關(guān)蛋白復(fù)合體的改變，最終造成炎癥反應(yīng)的變化。研究顯示，IL-1細(xì)胞因子參與動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈瘤形成的發(fā)病，并且IL-1基因簇的不同等位基因的變異與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。IL1B rs1

4、6944 TT位點(diǎn)變異與細(xì)胞因子的大量釋放或嚴(yán)重的炎癥疾病相關(guān)聯(lián)。IL3 rs2073506、IL18 rs360719、IL18Rrs13015714和IL18RAP rs917997位點(diǎn)的多態(tài)性與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)。在過(guò)去文獻(xiàn)報(bào)道中，我們發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-3、IL-18能參與多種炎癥反應(yīng)，但位點(diǎn)多態(tài)性的改變與冠心病的發(fā)生發(fā)展關(guān)聯(lián)性研究的報(bào)道較少。為此，本次研究我們通過(guò)病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)分析冠心病發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素;隨訪研究設(shè)計(jì)

5、對(duì)IL1A rs1800587 C＞T，IL1B rs16944G＞A,IL1f7rs3811047 G＞A,IL3 rs40401 C＞T,IL3 rs2073506 G＞A,IL18 rs360719 A＞G,IL18R rs13015714 G＞T，IL18RAP rs917997 C＞T八個(gè)位點(diǎn)的遺傳變異與冠心病的不良心血管事件(全稱，MACE)的關(guān)聯(lián)進(jìn)行探討。
　　研究目的:
　　(1)采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，探討冠

6、心病的危險(xiǎn)因素和其作用強(qiáng)度以及危險(xiǎn)因素間的交互作用。
　　(2)探討炎癥基因變異(IL1A rs1800587 C＞T，IL1B rs16944 G＞A，IL1f7 rs3811047 G＞A，IL3 rs40401 C＞T, IL3 rs2073506 G＞A,IL18 rs360719 A＞G,IL18R rs13015714 G＞T,IL18RAP rs917997 C＞T)與冠心病不良心血管事件的關(guān)聯(lián)，以及基因與某些環(huán)境因

7、素在不良心血管事件發(fā)生中的交互作用。
　　研究方法:
　　1、病例對(duì)照研究:研究對(duì)象來(lái)源于東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科，將其中經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診的冠心病患者作為病例組，非冠心病個(gè)體作為對(duì)照組，進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查、并收集體格檢查資料、病史信息和相應(yīng)的生化檢測(cè)指標(biāo)。
　　2、隨訪研究:研究對(duì)象來(lái)源于東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診的冠心病住院患者1013例，通過(guò)八年的隨訪，以出現(xiàn)不良心血管事件或因心血管死

8、亡作為終點(diǎn)事件，最終獲得有效病例711例。采集血樣，提取基因組DNA，使用SNPscanTM的基因分型方法，檢測(cè)研究對(duì)象的IL1A rs1800587 C＞T，IL1B rs16944 G＞A，IL1f7 rs3811047 G＞A,IL3 rs40401 C＞T,IL3 rs2073506 G＞A,II18 rs360719 A＞G,IL18Rrs130157.14 G＞T，IL18RAP rs917997 C＞T八個(gè)位點(diǎn)基因多態(tài)性。

9、
　　3、資料處理和分析:數(shù)據(jù)庫(kù)的建立采用Epidata，用SPSS21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用頻數(shù)分布、中位數(shù)等描述性分析、t檢驗(yàn)、x2檢驗(yàn)、多因素Logistic回歸、Log-rank檢驗(yàn)、多因素Cox回歸、叉生分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)基因分型結(jié)果和流行病學(xué)調(diào)查資料進(jìn)行分析。
　　研究結(jié)果:
　　1、納入病例對(duì)照研究的經(jīng)CAG診斷的冠心病患者1741人，對(duì)照人群799人，共計(jì)2540人。冠心病患者人群和對(duì)照人群比較，性別、

10、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、工作強(qiáng)度、平時(shí)體育鍛煉頻率及臨床生化指標(biāo)中空腹血糖、載脂蛋白A、脂蛋白a、總膽固醇，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白和本次入院心臟彩超LVEF(％)在兩組間的分布差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　冠心病患者與對(duì)照組人群相比較，單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性、年齡大于60歲、BMI＞24(kg/m2)、有高血壓、糖尿病病史、吸煙、高水平脂蛋白a、高水平甘油三酯能增加冠心病的發(fā)

11、病風(fēng)險(xiǎn)。載脂蛋白A和高水平高密度脂蛋白分別降低了27％和42％的冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(Adjusted OR=0.63，95％CI:0.52-0.77; Adjusted OR=0.58,95％CI:0.48-0.70)，考慮其為冠心病發(fā)病的保護(hù)因子。多因素logistic回歸顯示，冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素為年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙，并且在年齡與高血壓、年齡與糖尿病、高血壓和吸煙之間在冠心病發(fā)生中存在正交互作用。
　　2、隨訪研究

12、顯示IL3 rs2073506 G＞A基因多態(tài)性與冠心病不良心血管事件(MACE)有關(guān)聯(lián)，以IL3 rs2073506 GG基因型為參照，攜帶IL3 rs2073506 GA基因型個(gè)體冠心病MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了35％(HR=1.35，95％CI:1.08-1.68);同時(shí)顯性模型中，以IL3 rs2073506 GG基因型為參照，攜帶IL3 rs2073506 GA/AA基因型個(gè)體冠心病MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了32％(HR=1.32

13、，95％CI:1.07-1.65)。多因素COX逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，患有糖尿病的患者發(fā)生MACE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病者增加46％(HR=1.46，95％CI:1.14-1.87)，具有高水平C反應(yīng)蛋白的患者發(fā)生冠心病MACE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加157％（HR=2.57，95％CI:2.00-3.30），冠脈病變3支及以上的患者發(fā)生冠心病MACE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加38％(HR=1.38，95％CI:1.05-1.81)。叉生分析結(jié)果顯示IL3 rs2

14、073506基因變異和糖尿病病史在MACE發(fā)生中存在正交互作用，IL3 rs2073506基因變異個(gè)體同時(shí)患有糖尿病時(shí)，其發(fā)生冠心病MACE中有5％是由于兩種危險(xiǎn)因素交互作用所致。
　　研究結(jié)論:
　　1、冠心病危險(xiǎn)因素包括糖尿病病史、高血壓病史、吸煙等，并且年齡與高血壓、年齡與糖尿病、高血壓和吸煙在冠心病發(fā)生中存在正交互作用。
　　2、IL3 rs2073506 G＞A多態(tài)性改變可增加冠心病不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。