乙肝相關(guān)性肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的臨床和病理研究.pdf

1、目的：⑴探討乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)相關(guān)性原位肝移植術(shù)(Orthotopic Liver Transplantation,OLT)后在核苷(酸)類似物聯(lián)合小劑量乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)的預(yù)防下HBV復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素和預(yù)后以及HBV復(fù)發(fā)高?；颊叩念A(yù)防策略。⑵探討有效預(yù)防后HBV相關(guān)性O(shè)LT患者HBV復(fù)發(fā)的臨床規(guī)律,病理特點(diǎn)。⑶探討OLT后HBV復(fù)發(fā)的免

2、疫發(fā)病機(jī)制。
　　 方法：①回顧性分析我院肝移植中心2005年4月～2010年4月間253例HBV相關(guān)性O(shè)LT患者的隨訪資料,總結(jié)我院移植中心HBV相關(guān)性O(shè)LT患者術(shù)后的生存狀況。包括死亡率、死亡時(shí)間和原因等。②所有患者術(shù)前即開始給予核苷(酸)類似物預(yù)防,術(shù)中和術(shù)后均給予核苷(酸)類似物聯(lián)合低劑量HBIG的預(yù)防方案。監(jiān)測患者的HBV復(fù)發(fā)率、存活率及預(yù)后。記錄患者性別、年齡、原發(fā)病、術(shù)前HBVDNA水平、HBeAg水平以及YMDD

3、(Tyrosine-Mehtionine-Aspartate-Aspartate)變異等指標(biāo)進(jìn)行單因素分析,將P<0.05的變量納入logistic多因素回歸分析,篩選出影響術(shù)后HBV復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。對具有OLT術(shù)后HBV復(fù)發(fā)高危因素的患者,分析比較恩替卡韋(Entecavir,ETV)+HBIG和拉米夫定(Lamivudine,LAM)+HBIG預(yù)防的不同效果。③分析16例明確診斷為OLT后HBV復(fù)發(fā)患者臨床病理特點(diǎn)。④運(yùn)用免疫組織化

4、學(xué)法分析11例OLT術(shù)后HBV復(fù)發(fā)患者肝內(nèi)CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的表達(dá),并與11例慢乙肝(CHB)患者進(jìn)行比較。
　　 結(jié)果：⑴2005年4B至2010年4月30日,共完成253例HBV相關(guān)性O(shè)LT術(shù),死亡29例,死亡率為11.46％(29/253)。其中移植前為肝癌(Hepatic Cdlular Carcinoma,HCC)患者死亡率為21.21％(21/99),死因幾乎全

5、為HCC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,移植前為非HCC患者死亡率為5.19％(8/154),主要死于圍手術(shù)期。⑵253例HBV相關(guān)性O(shè)LT患者中HBV復(fù)發(fā)16例,復(fù)發(fā)率6.32％(16/253),中位時(shí)間為術(shù)后13個(gè)月,術(shù)后1、3、5年累積復(fù)發(fā)率分別為3.81％(9/236)、6.58％(15/228)、7.14％(16/224)。所有患者再感染后均停用HBIG,并調(diào)整核苷(酸)類似物,經(jīng)治療HBVDNA均<500IU/ml,肝功能穩(wěn)定。Log-rank

6、檢驗(yàn)顯示HBV復(fù)發(fā)后及時(shí)治療對患者長期存活率無明顯影響(P=0.3277)。經(jīng)logistic多因素回歸分析表明,術(shù)前HBeAg陽性、HBVDNA陽性、乙型肝炎肝硬化并HCC、YMDD變異是HBV復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步分析顯示,HBVDNA>105IU/ml、移植后HCC復(fù)發(fā)患者HBV復(fù)發(fā)率顯著高于HCC未復(fù)發(fā)者。LAM組有16例復(fù)發(fā),26例死亡,復(fù)發(fā)時(shí)間為14.625±14.778月,復(fù)發(fā)率為7.92％(16/202)；ETV組未發(fā)現(xiàn)

7、HBV復(fù)發(fā),3例死亡,兩組患者復(fù)發(fā)率、死亡率差異不明顯。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),對具有HBV復(fù)發(fā)高危因素的患者的復(fù)發(fā)率比較,兩組間差異明顯。⑶OLT后HBV復(fù)發(fā)臨床主要表現(xiàn)為慢性肝炎,病理特點(diǎn)是以肝細(xì)胞變性、壞死和匯管區(qū)炎癥及纖維化為主的一組病理表現(xiàn)。纖維膽汁淤積性肝炎《FCH),病情兇險(xiǎn),病死率高。復(fù)發(fā)后隨著時(shí)間的延長,HBV在肝細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制增多,急性排斥反應(yīng)(Acute Reiection,AR)發(fā)生次數(shù)增加,纖維化增生,纖維間隔形成,甚至

8、出現(xiàn)假小葉。⑷淋巴細(xì)胞浸潤主要集中在匯管區(qū),OLT術(shù)后HBV復(fù)發(fā)患者肝臟浸潤的CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞數(shù)量顯著低于CHB患者,Treg明顯升高,均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Treg細(xì)胞隨著炎癥分級(G)的升高而增多；高病毒載量組明顯高于低病毒載量組并且免疫組化HBsAg、HBeAg陽性增多。
　　 結(jié)論：①肝移植能夠有效治療HBV相關(guān)性終末期肝病,在核苷(酸)類似物聯(lián)合HBIG預(yù)防方案的預(yù)防下,HBV復(fù)發(fā)后患者及時(shí)處理對預(yù)后影響

9、不大。術(shù)前HBeAg陽性、HBVDNA>105IU/ml、乙型肝炎肝硬化并HCC、HCC復(fù)發(fā)、YMDD變異是HBV復(fù)發(fā)的高危因素。對這些患者,ETV聯(lián)合HBIG與LAM聯(lián)合HBIG相比,前者更可以有效地降低OLT后HBV復(fù)發(fā)率。②OLT后HBV復(fù)發(fā)患者機(jī)體呈現(xiàn)免疫抑制狀態(tài),與非移植乙肝患者相比,臨床表現(xiàn)和病理炎癥反應(yīng)輕,但出現(xiàn)纖維化的時(shí)間早,進(jìn)展快。復(fù)發(fā)后病毒載量與肝臟壞死、炎癥的活動(dòng)密切相關(guān)。③與非移植慢乙肝患者不同,病毒直接對肝細(xì)胞