基于得分檢驗(yàn)的整體基因間共關(guān)聯(lián)作用統(tǒng)計(jì)方法研究.pdf

1、全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association study，GWAS)試圖尋找與疾病狀態(tài)相關(guān)的遺傳位點(diǎn)，這對(duì)人類理解復(fù)雜疾病的遺傳機(jī)制發(fā)揮著重要作用，同時(shí)也為成功實(shí)現(xiàn)復(fù)雜疾病的預(yù)防和診治提供了嶄新的技術(shù)方法。然而，總結(jié)GWAS的分析結(jié)果，卻發(fā)現(xiàn)其與預(yù)期成果相差甚遠(yuǎn)，借助GWAS發(fā)現(xiàn)的遺傳變異，較難解釋大部分復(fù)雜疾病的遺傳特征，這就引發(fā)了遺傳度的缺失問(wèn)題。導(dǎo)致該問(wèn)題產(chǎn)生的原因有很多:如基因-基因聯(lián)合效應(yīng)的存在、罕見(jiàn)變異的

2、影響、對(duì)已鑒定出與疾病相關(guān)等位基因效應(yīng)的低估、表觀遺傳因素可能會(huì)導(dǎo)致親人間比較相似，以及對(duì)所要研究疾病遺傳度的過(guò)高估計(jì)等。其中，基因-基因交互作用的存在是對(duì)遺傳度缺失的一個(gè)合理解釋，其在疾病的認(rèn)識(shí)和發(fā)展中占有重要作用。如果忽略了基因之間的交互作用，將無(wú)法真實(shí)準(zhǔn)確地描述遺傳變異的效應(yīng)。
　　流行病學(xué)中基因-基因交互作用可以理解為，在兩基因變異獨(dú)立作用于某疾?。ɑ虮硇停┑那疤嵯?，其對(duì)該疾病（或表型）的聯(lián)合作用。統(tǒng)計(jì)學(xué)中常用logist

3、ic回歸模型中的乘積項(xiàng)來(lái)表示傳統(tǒng)意義上的相乘交互作用。此模型暗含了基因A和B間要符合近乎獨(dú)立性假設(shè)。事實(shí)上，在復(fù)雜基因網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中，基因之間往往是通過(guò)特定通路結(jié)點(diǎn)之間的相關(guān)聯(lián)而發(fā)揮網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用，而并非相互獨(dú)立地對(duì)疾病產(chǎn)生作用。在此基礎(chǔ)上，本課題組提出了一種新概念—基因-基因共關(guān)聯(lián)，其可以定義為與該病相關(guān)的兩基因之間的聯(lián)合效應(yīng)，即為兩基因獨(dú)立情況下的交互作用和兩基因不獨(dú)立情況下的關(guān)聯(lián)作用之和。通常，位于與某種疾病相關(guān)的同一條特定通路或同一個(gè)

4、網(wǎng)絡(luò)中的基因是協(xié)同工作的，并且與疾病相關(guān)的交互位點(diǎn)之間高度相關(guān)。在此背景下，基因-基因共關(guān)聯(lián)要比基因-基因交互作用更加適用于處理遺傳度的缺失問(wèn)題。另外，檢驗(yàn)基因-基因共關(guān)聯(lián)作用可以在某種程度上為學(xué)習(xí)和構(gòu)建遺傳網(wǎng)絡(luò)提供幫助。因此，發(fā)展能夠有效檢驗(yàn)基因-基因共關(guān)聯(lián)的統(tǒng)計(jì)方法是一項(xiàng)十分重要而迫切的任務(wù)。
　　為了檢驗(yàn)兩整體基因之間的共關(guān)聯(lián)作用，本課題組已經(jīng)發(fā)展了多種統(tǒng)計(jì)方法，如基于單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide po

5、lymorphisms，SNPs）水平的Fisher r toz轉(zhuǎn)換統(tǒng)計(jì)量、基于典型相關(guān)理論構(gòu)建的統(tǒng)計(jì)量(statistic based on canonicalcorrelations，CCU)、基于核典型相關(guān)理論構(gòu)建的統(tǒng)計(jì)量(statistic based on kernelcanonical correlation analysis，KCCU)及基于偏最小二乘路徑模型構(gòu)建的統(tǒng)計(jì)量(partial least squares pat

6、h modeling，PLSPM)。然而現(xiàn)有的方法尚不能有效檢驗(yàn)兩整體基因間的共關(guān)聯(lián)作用，各種方法在計(jì)算速度和檢驗(yàn)效能上都具有一定程度的局限性。故發(fā)展有效基于整體基因檢驗(yàn)基因-基因共關(guān)聯(lián)作用的統(tǒng)計(jì)方法具有十分重要的意義。
　　目的：
　　本研究將基于經(jīng)典得分檢驗(yàn)理論構(gòu)建一種新型統(tǒng)計(jì)量(score-based statistic，SBS)，用于檢驗(yàn)整體基因之間的共關(guān)聯(lián)作用。
　　方法：
　　該統(tǒng)計(jì)量是想通過(guò)捕獲兩致

7、病基因間的協(xié)方差效應(yīng)，對(duì)基因-基因共關(guān)聯(lián)作用進(jìn)行檢驗(yàn)。一系列理論推導(dǎo)、統(tǒng)計(jì)模擬和實(shí)際數(shù)據(jù)分析將被用來(lái)評(píng)價(jià)該統(tǒng)計(jì)方法的穩(wěn)定性和有效性。為了更加全面地評(píng)價(jià)該方法的具體表現(xiàn)，在統(tǒng)計(jì)模擬和實(shí)際數(shù)據(jù)分析的過(guò)程中，幾種常用方法同時(shí)被用來(lái)比較，如基于單個(gè)SNP的logistic回歸模型、基于主成分分析的logistic回歸模型、基于協(xié)方差的δ2統(tǒng)計(jì)量、CCU統(tǒng)計(jì)量、KCCU統(tǒng)計(jì)量、PLSPM統(tǒng)計(jì)量及LASSO等。
　　結(jié)果和結(jié)論：
　　1

8、、本文總結(jié)了各種檢驗(yàn)基因間共關(guān)聯(lián)作用的統(tǒng)計(jì)方法，指出了從整體基因?qū)用娣治龌?基因共關(guān)聯(lián)作用的必要性，而不是簡(jiǎn)單分析單一SNP對(duì)間的共關(guān)聯(lián)作用。
　　2、本文以傳統(tǒng)的得分檢驗(yàn)思想為基礎(chǔ)，提出基于整體基因的用于檢驗(yàn)基因-基因共關(guān)聯(lián)的SBS統(tǒng)計(jì)量。1）與多種現(xiàn)有非參數(shù)檢驗(yàn)基因-基因共關(guān)聯(lián)作用的統(tǒng)計(jì)方法相比，該方法在原假設(shè)成立的前提下，嚴(yán)格服從卡方分布，所以在具體的假設(shè)檢驗(yàn)過(guò)程中，避免使用自助抽樣或置換檢驗(yàn)技術(shù)，計(jì)算速度大大提高，更適合

9、用來(lái)檢驗(yàn)兩基因間的共關(guān)聯(lián)作用。2）與基于單個(gè)SNP的檢驗(yàn)方法相比，本研究提出的SBS統(tǒng)計(jì)量以整體基因?yàn)榛A(chǔ)，能夠抓住各基因內(nèi)部的連鎖不平衡(linkage disequilibrium，LD)結(jié)構(gòu)，綜合利用多個(gè)SNP位點(diǎn)間的信息，這既符合遺傳學(xué)原理，又便于理解基因功能，檢驗(yàn)基因間的共關(guān)聯(lián)更有效率，同時(shí)也可以避免多個(gè)SNP間的多重共線性問(wèn)題。3）和其他幾種方法相比，SBS統(tǒng)計(jì)量既能利用基因內(nèi)部的線性信息，又能利用基因內(nèi)部的非線性結(jié)構(gòu)，具有

10、較高的檢驗(yàn)效能。
　　3、統(tǒng)計(jì)模擬和實(shí)際數(shù)據(jù)分析表明:1）本文提出的SBS統(tǒng)計(jì)量在不同樣本量、不同主效應(yīng)組合及不同相關(guān)結(jié)構(gòu)下，一類錯(cuò)誤均穩(wěn)定在給定的檢驗(yàn)水準(zhǔn)附近，說(shuō)明該統(tǒng)計(jì)量具有良好的穩(wěn)定性。2）在原假設(shè)不成立的條件下，隨著交互效應(yīng)及樣本量的增加，檢驗(yàn)效能逐漸增大;隨著兩基因間相關(guān)結(jié)構(gòu)的變化，SBS統(tǒng)計(jì)量的檢驗(yàn)效能也不斷變化，且和其他方法相比，始終處于相對(duì)較高的水平。3）在關(guān)于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和冠心病的實(shí)際數(shù)據(jù)分析中，SBS統(tǒng)計(jì)量能夠