關聯(lián)分析中的統(tǒng)計方法研究：基因模型選擇及穩(wěn)健檢驗.pdf

1、關聯(lián)分析是尋找人類疾病易感基因的主要工具，常用的數(shù)據(jù)采集方法有病例對照設計、匹配病例對照設計和家系設計。關聯(lián)分析的一個關鍵問題是在各種設計下如何提高統(tǒng)計檢驗的功效。理想條件下，群體中的基因形態(tài)處于哈代-溫伯格平衡律所刻畫的穩(wěn)定平衡態(tài)。對平衡態(tài)的偏離，即哈代-溫伯格不平衡態(tài)，蘊含了變異或與疾病的關聯(lián)。特別地，等位基因相互作用機制即基因模型的信息可以由偏離哈代-溫伯格不平衡律的模式來決定。本論文研究在不同的設計下，如何利用偏離哈代-溫伯格平

2、衡律的信息估計基因模型，并由此得到各種穩(wěn)健和有效的檢驗方法。 關聯(lián)分析中常用的統(tǒng)計檢驗方法有兩類：一類為不考慮基因模型的卡方檢驗(比如Pearson卡方檢驗)方法；另一類為考慮基因模型的趨勢檢驗(如Cochran-Armitage趨勢檢驗)方法。前者不依賴于基因模型指定，因而比較穩(wěn)健，但由于忽略了基因模型，其檢驗功效可能會有部分損失；后者是針對特定的基因模型而設計的檢驗，在基因模型指定正確的條件下具有最大的功效。但是，由于對復雜

3、疾病的認識有限，在實際應用中真正的基因模型通常無法精確確定，所以在這種情況下使用錯誤基因模型所對應的趨勢檢驗反而會導致功效的損失。結合兩者優(yōu)勢的檢驗稱為穩(wěn)健有效型檢驗，其中，MAX檢驗和基因模型選擇是普遍采用的兩種穩(wěn)健方法，對于一般的病例對照數(shù)據(jù)有了廣泛的研究。但是對于其它重要抽樣設計，如何估計基因模型還缺乏研究。比如匹配病例對照數(shù)據(jù)中的模型選擇、家系數(shù)據(jù)中的模型選擇問題以及全基因組關聯(lián)分析兩步設計中的基因模型選擇等。本文針對以上三種特

4、定的抽樣設計研究模型選擇的問題，并研究相關的穩(wěn)健檢驗方法。 病例對照設計的一個主要缺陷是混雜因素會引起統(tǒng)計推斷的偏差，匹配設計和家系設計是控制混雜因素的兩個常用方法。對于這兩種設計，文獻中已有關于MAX檢驗的相關討論，但是基于基因模型選擇的穩(wěn)健方法則尚無相關研究。模型估計的難點在于數(shù)據(jù)分層結構的處理，傳統(tǒng)的針對于病例對照設計的哈代-溫伯格不平衡檢驗不再適用，需要構造新的檢驗方法估計基因模型。對于匹配的病例對照設計，本文基于列聯(lián)表

5、的行、列邊際構造哈代-溫伯格不平衡檢驗并構造了穩(wěn)健檢驗；對于家系設計，我們從條件似然函數(shù)的計分檢驗導出哈代-溫伯格不平衡檢驗，并用于估計基因模型和構造穩(wěn)健檢驗。理論證明、計算機模擬和實際數(shù)據(jù)分析均表明，我們所提出的模型選擇方法對于基因模型有較高的正確判別率，并且基于模型選擇的趨勢檢驗在諸多現(xiàn)存的穩(wěn)健方法中具有最大的穩(wěn)健有效性。 全基因組關聯(lián)分析中的兩步設計是一種廣為采用的設計方法，其目的是為了提高檢驗的效率和減少實驗費用。我們研

6、究的兩步設計中，第一步利用DNA混合技術對全基因掃描的幾十萬個單核苷酸多態(tài)體(SNP)進行初步篩選，通過篩選的SNP進入第二步，實施基于模型選擇的關聯(lián)分析。在分析方法上，我們使用聯(lián)合分析方法將所有的樣本信息綜合考慮得出關聯(lián)性結論。模擬試驗結果表明，即使基因測量存在合理的誤差，DNA混合技術可以在不降低檢驗功效的前提下大量節(jié)約基因檢測的成本，而聯(lián)合分析方法結合兩個階段數(shù)據(jù)進行分析，可以提高關聯(lián)分析的功效。因此對于全基因組關聯(lián)分析，我們提出

7、的方法是一個成本有效的檢驗方法，具有廣泛的應用價值。 最后，我們研究了直接將Pearson卡方檢驗和Cochran-Armitage趨勢檢驗結合的MIN2方法，并將該方法推廣到具有多重排序的列聯(lián)表中。我們不僅從理論上推導了零假設下MIN2和它的p值的漸近分布，還研究了它們的理論性質，對于實際應用具有理論指導意義。模擬試驗和實例分析證實了所提方法不僅適合于回溯型(retrospective)的病例對照數(shù)據(jù)，也適用于前瞻型(pros