細胞壞死抑制細胞凋亡的分子機制研究.pdf

1、細胞凋亡和細胞壞死是最主要的兩種細胞程序性死亡方式，在個體生長發(fā)育、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)維持以及眾多生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用。由于細胞壞死和細胞凋亡具有截然不同的特征，它們會造成截然不同的生物學(xué)結(jié)果，因此，細胞死亡方式的選擇受到極其嚴密的調(diào)控。這兩種死亡方式不是相互孤立的，而是存在著相互聯(lián)系、相互競爭的關(guān)系，在特定的條件下還可以相互轉(zhuǎn)化。大量遺傳學(xué)的證據(jù)表明，細胞凋亡可以抑制細胞壞死，這對胚胎的正常發(fā)育至關(guān)重要;然而人們對于細胞壞死如何抑制

2、細胞凋亡卻一無所知。
　　腫瘤壞死因子(TNF)可以分別通過死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體(DISC)或壞死小體(Necrosome)誘導(dǎo)細胞凋亡或細胞壞死。分子層面上，DISC和Necrosome之間的相互轉(zhuǎn)化決定了細胞在TNF刺激下是走向凋亡還是壞死。已有研究表明，細胞凋亡的核心分子caspase-8可以通過剪切作用抑制壞死小體誘導(dǎo)的細胞壞死。我們在L929細胞中研究發(fā)現(xiàn)，在TNF信號通路中，壞死小體的核心成分受體相互作用蛋白1(RIP1

3、)，RIP3和混合系蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域蛋白(MLKL)分別在上游和下游以不同的機制抑制細胞凋亡。RIP1可以阻滯TRADD-FADD-caspase-8復(fù)合體結(jié)合到TNF受體1(TNFR1)上，從而抑制快速的細胞凋亡的發(fā)生。90kDa核糖體S6蛋白激酶1(RSK1)是我們新鑒定的壞死小體的組分，它可以通過磷酸化caspase-8的T265位氨基酸，抑制其活性，從而抑制細胞凋亡。TNF誘導(dǎo)RSK1募集到壞死小體上需要同時依賴于RIP3和ML