冠心病患者血清ICTP表達(dá)變化及臨床意義.pdf

1、背景:
　　近年來，隨著國民經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人民生活方式發(fā)生改變，心血管疾病的發(fā)病率逐年攀升并呈年輕化趨勢。而冠狀動脈粥樣硬化(CAS)是諸多心血管疾病最主要的病變基礎(chǔ)，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)穩(wěn)定型心絞痛(SAP)和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)，當(dāng)病情進(jìn)一步發(fā)展，最終可導(dǎo)致心肌梗死(MI)等嚴(yán)重的心血管不良事件。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱“冠心病”(CHD)，是現(xiàn)代社會嚴(yán)重危害公眾健康的致死、致殘性疾病。早期發(fā)現(xiàn)并積極干預(yù)早期CHD的進(jìn)展

2、是延緩和控制心血管事件的根本措施。
　　冠脈造影是目前診斷冠心病的“金指標(biāo)”，而有創(chuàng)的冠脈造影在很多身體條件差及對造影劑過敏的患者中很難得到應(yīng)用，且不能檢測早期冠狀動脈粥樣硬化，也不能預(yù)測急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)生。隨著動脈粥樣硬化(AS)疾病臨床防治重心的前移，人們開始重視冠狀動脈發(fā)生發(fā)展重要相關(guān)的機(jī)制研究，望找到能夠提示早期CHD或者ACS的非介入性血清因子，通過這些因子以利于采取有效措施進(jìn)行早期干預(yù)，無論對于社會疾病負(fù)擔(dān)的

3、減輕，還是個體心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的減少都具有重要意義。
　　AS是一個以血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)損傷為基礎(chǔ)、以脂質(zhì)浸潤和血管壁炎癥為特征的病理過程。內(nèi)皮細(xì)胞可在多種致病因子作用下受到損傷，從而啟動炎癥反應(yīng)，使血液中脂質(zhì)進(jìn)入血管內(nèi)膜，導(dǎo)致炎性細(xì)胞聚集，并吞噬脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞，壞死形成粥樣斑塊的脂質(zhì)核心。炎癥反應(yīng)又造成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增生，使動脈壁變厚和管腔狹窄。
　　越來越多的證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)幾乎貫穿了AS發(fā)生發(fā)展乃至斑塊破

4、裂的整個過程。AS炎性標(biāo)志物，可能為AS的早期診斷提供重要的依據(jù)。這些炎性標(biāo)記分子主要有:C反應(yīng)蛋白(CRP)、急性時相血清淀粉樣蛋白A(A-SAA)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)等。趨化因子可能通過驅(qū)動、調(diào)節(jié)黏附分子表達(dá)或直接趨化、吸引炎性細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致炎性反應(yīng)。同時，趨化因子能誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞活化和增殖。因而，趨化因子與CHD的形成及進(jìn)展關(guān)系密切。其次，大量的流行病學(xué)調(diào)查和臨床病例研究均證實(shí)，同型半胱氨酸血癥(H

5、cy)是動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy通過氧化應(yīng)激、低甲基化反應(yīng)、蛋白質(zhì)同型半胱氨酸化、內(nèi)皮祖細(xì)胞功能障礙等機(jī)制對內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能的損傷則是引發(fā)早期動脈粥樣硬化的關(guān)鍵。因而，Hcy對血管VEC結(jié)構(gòu)及功能的損傷則是引發(fā)早期CHD的關(guān)鍵。
　　近年來研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在AS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。MMPs能特異性與細(xì)胞外基質(zhì)成分相結(jié)合并降解細(xì)胞外基質(zhì)，參與炎性反應(yīng)、缺血缺氧損傷、心血管等生理和病理過程。

6、MMPs主要來源于巨噬細(xì)胞、所有的成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、泡沫細(xì)胞等。細(xì)胞外基質(zhì)的構(gòu)成成分影響斑塊的穩(wěn)定性，AS病灶含較多的Ⅰ型膠原，巨噬細(xì)胞侵入病灶后分泌MMPs，催化降解Ⅰ型膠原，破壞AS斑塊的結(jié)構(gòu)，分解生成Ⅰ型膠原羧基末端肽(ICTP)。目前ICTP是轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的指標(biāo)，與其他的轉(zhuǎn)移性骨腫瘤指標(biāo)相比，ICTP不受組織蛋白酶K的催化和破骨細(xì)胞的骨吸收的影響。新近研究表明，在排除骨腫瘤的CHD患者，血清ICTP水平高低與

7、斑塊核心壞死面積大小有關(guān)，或可提示不穩(wěn)定斑塊的形成。鑒于ICTP與不穩(wěn)定斑塊的關(guān)系尚缺乏直接證據(jù)。因此，血清ICTP水平與不穩(wěn)定性斑塊之間的相關(guān)性，及其與CHD的關(guān)系值得探討。
　　正常情況下在動脈組織中檢測不到其活性，但在動脈粥樣硬化時，MMps等蛋白水解酶的活性顯著升高。MMP-2、MMP-9屬于明膠酶類，主要功能是切割Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原和彈性蛋白以及膠原酶作用后的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原。斑塊的穩(wěn)定性取決于纖維帽，MMP-2的分泌

8、主要會降解斑塊纖維帽，導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊的形成，其在冠脈粥樣斑塊中非常活躍，它的激活與斑塊鈣化有關(guān);Galis在MMP-9基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)，MMP-9的缺乏可導(dǎo)致血管內(nèi)膜斑塊明顯減少和管腔消失，胞外基質(zhì)增加，推測MMP-9的抑制將會使動脈血管壁更加堅(jiān)固能促進(jìn)斑塊形成并減少斑塊的體積。相關(guān)研究表明，MMP-2，MMP-9能提示不穩(wěn)定斑塊的形成，且與CHD嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。根據(jù)ICTP的生成機(jī)制，ICTP水平可能與MMPs水平密切相關(guān)，了解

9、其關(guān)系有助于明確ICTP的來源，因此其水平與MMP-2、MMP-9之間的關(guān)系亦值得探討。
　　目的:
　　1.檢測CHD患者血清中ICTP的水平變化及其臨床意義。
　　2.探討ICTP與MMP-2、MMP-9相關(guān)性及其臨床意義。
　　方法:
　　1.研究對象和方法
　　2013年10月-2014年03月在我院心內(nèi)科門診和住院的CHD患者103名，其中SAP患者39例，UA患者39例，AMI患者25例，

10、其中11例SAP患者、12例UA患者及6例AMI患者行血管內(nèi)超聲儀(IVUS)檢測，并納入38名非動脈粥樣硬化患者為Conrol(C)組。SAP診斷參考2006年歐洲心臟學(xué)會(ESC)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。UA診斷參考美國心臟病學(xué)學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)診斷標(biāo)準(zhǔn)。AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)參考ESC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)（符合一條即排除）:1）有惡性腫瘤病史;2）嚴(yán)重肝腎功能不全;3）明確的血液系統(tǒng)疾病;4）明確的免疫性疾病等炎性疾病;5）明確的甲

11、亢等甲狀腺疾病;6)其他引起胸痛的原因如肺栓塞、心肌病、主動脈瘤、心臟瓣膜病及充血性心里衰竭等;7）上呼吸道、肝臟、腎臟等感染性疾病。
　　2.實(shí)驗(yàn)方法
　　ELISA方法檢測血漿MMP-9、MMP-2、ICTP、CRP、IL-6水平。
　　IVUS為Boston Scientific公司生產(chǎn)iLab型號，采用3 F40MHz單軌機(jī)械探頭，所有超聲圖像通過一自動回轍系統(tǒng)獲得，回轍速度為1mm/s，所有數(shù)據(jù)記錄在錄像帶上

12、，選擇每例最狹窄部位進(jìn)行分析，收集最狹窄管腔面積、外彈力膜面積、斑塊負(fù)荷及各種斑塊組成比例數(shù)據(jù)，最狹窄斑塊面積為最狹窄處外彈力膜面積減去最狹窄處管腔面積。
　　3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
　　應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，用GraphPad Prism5.01做統(tǒng)計(jì)圖，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，計(jì)量資料比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)方法進(jìn)行，P＜0.05時認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

13、義。
　　結(jié)果:
　　1.一般臨床資料比較:
　　SAP組患者男17名，女22名，平均年齡59.3歲;UA組患者男17名，女22名，平均年齡61.2歲;健康對照組中男16名，女22名，平均61.0歲。AMI組男11名，女14名，平均年齡59.5歲;各組年齡、性別、BMI及血壓、血脂水平等比較差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，具有可比性。
　　2.各組血清ICTP水平比較:
　　SAP組與對照組比較，血清I

14、CTP水平稍增高，P＞0.05，無顯著差異;UA組與SAP組、對照組比較血清ICTP水平升高，P＜0.05，有顯著差異;AMI組與SAP組、對照組比較血清ICTP水平升高，P＜0.05，有顯著差異，UA組與AMI組比較，ICTP升高不明顯，P＞0.05，無顯著差異。
　　3.SAP組及UP-AMI組IVUS斑塊組成分析:
　　IVUS管腔最狹窄處斑塊數(shù)據(jù)比較:SAP組與UA-AMI組比較，最狹窄斑塊面積、斑塊負(fù)荷，有顯著性差

15、異，P＜0.05;斑塊纖維組成、脂質(zhì)、壞死比例，有顯著差異，P＜0.05;最狹窄管腔面積、鈣化，無顯著性差異，P＞0.05。最狹窄處斑塊等數(shù)據(jù)與ICTP相關(guān)性分析:纖維組成比例，脂質(zhì)與ICTP具有相關(guān)性，分別為r=-0.37，r=0.35，P＜0.05，最狹窄處斑塊面積、管腔面積、斑塊負(fù)荷以及壞死組成比例、鈣化組成比例與ICTP無相關(guān)性，P＞0.05。
　　4.各組血清MMP-2、MMP-9、CRP、IL-6水平比較:
　　

16、SAP組與對照組比較，血清MMP-2，MMP-9水平稍增高，P＞0.05，無顯著差異;血清CRP、IL-6水平升高，P＜0.05，有顯著差異。AMI組、UA組與SAP組、對照組比較血清MMP-2、MMP-9、CRP、IL-6水平升高，尸＜0.05，有顯著性差異。AMI組與UA組比較，血清MMP-2、MMP-9、CRP均無顯著差異，P＞0.05，IL-6增加明顯，P＜0.05，有顯著差異。見表3。
　　5.血清ICTP與MMP-2，