REGγ在尤文肉瘤中的表達及其功能研究.pdf

1、研究背景:尤文肉瘤(Ewing's sarcoma，ES)是兒童和青少年中第二大常見骨腫瘤，是一種侵襲性骨和軟組織肉瘤，其年發(fā)病率是2.93/1000000，常發(fā)生于骨骼，特別是下肢(41％)，骨盆(26％)，胸壁(16％)，椎骨(6％)和顱骨(2％)。約四分之一的尤因肉瘤出現在軟組織中而不是骨，大約四分之一的患者有診斷時可檢測到轉移。肺是最常見的轉移部位(50％)，其次是骨(25％)和骨髓(20％)。臨床早期癥狀不明顯，故極易漏診。尤

2、文肉瘤患者對放療極為敏感，通過小劑量照射后，腫瘤可迅速減小，局部的疼痛感顯著減輕。但值得注意的是，放療對起源于椎體的尤文肉瘤同時容易造成脊髓及神經的損傷甚至導致神經功能不可逆性損害而致患者癱瘓。而且尤文肉瘤又容易早期轉移，單純放療對于此類病人遠期療效差。但其具體的發(fā)病機制尚不明確。
　　蛋白酶體系統(tǒng)是最重要的系統(tǒng)之一，蛋白質降解系統(tǒng)在真核生物中具有調節(jié)細胞過程如細胞周期，轉錄，細胞信號傳導，細胞死亡和免疫反應的能力。REGγ（也被

3、稱為PA28γ、11Sγ或Proteasome activator complex subunit3，PSME3）蛋白是20S蛋白酶體激活因子家族中的一員，主要定位在細胞核中，可以形成同源七聚體，作為細胞內一種重要的蛋白酶體激活因子，參與到許多與疾病相關的通路調節(jié)中。以非泛素和非ATP依賴的方式促進一些靶蛋白的降解，如SRC-3、P21、P53、P16、CK-1δ、SirT1等。已有研究證實REGγ在許多癌癥組織中高表達及惡性生物學行為

4、中發(fā)揮著重要作用，如結腸癌、肺癌、胃癌、脊索瘤等。但它在尤文肉瘤中的作用尚未有報道，此研究REGγ在尤文肉瘤中的功能，為了解和闡明尤文肉瘤的發(fā)病機制及新的藥物靶點提供了更多的思路。
　　研究目的:通過檢測REGγ在尤文肉瘤組織中的表達水平及預后相關性，初步探究REGγ在尤文肉瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及相互關系。為深入探索尤文肉瘤的發(fā)病機制及新的藥物靶點提供了更多的思路。
　　研究方法:1.通過免疫組化染色評估REGγ在尤文肉瘤組織

5、中的表達情況，并結合臨床隨訪資料行相關性分析;2.在尤文肉瘤細胞系中干擾REGγ的表達，腫瘤細胞生物學行為的改變;3.在尤文肉瘤細胞系中過表達REGγ基因，檢測腫瘤細胞生物學行為的改變。
　　研究結果:1.在尤文肉瘤中REGγ表達明顯高于瘤旁正常組織，瘤旁正常組織中REGγ表達水平相對較低;2.REGγ在尤文肉瘤組織中的高表達與患者的不良預后存在顯著的相關性;3.在尤文肉瘤細胞系中，REGγ敲減干擾后均出現凋亡敏感性的增加而使其增

6、殖能力、侵襲能力、遷移能力均明顯下降的腫瘤細胞生物學行為的改變;4.在尤文肉瘤細胞系中，過表達REGγ基因，尤文肉瘤細胞的增殖能力、遷移能力和侵襲能力均明顯增強。
　　研究結論:1.在尤文肉瘤中REGγ表達明顯高于瘤旁正常組織，這表明REGy可能有促進腫瘤細胞生長的作用;2.REGγ的表達與尤文肉瘤患者的無瘤生存時間呈負相關;3.在尤文肉瘤中，蛋白酶體REGγ敲減干擾后的尤文肉瘤細胞的增殖能力、遷移能力和侵襲能力均明顯下降，而其凋