慢性間歇性低壓低氧對肥胖Zucker大鼠的抗高血壓作用.pdf

1、目的：現(xiàn)代社會中，肥胖已成為嚴(yán)重影響身體健康的重要因素之一。肥胖可通過瘦素抵抗和胰島素抵抗引發(fā)2型糖尿病，高血壓、冠心病以及脂肪肝等多種疾病。肥胖 Zucker大鼠（Obese Zucker rats, OZR）表現(xiàn)為肥胖及代謝綜合征（metabolic syndrome，MS），是用于研究人類肥胖相關(guān)疾病的理想模型。
　　動脈壓力感受性反射是機(jī)體調(diào)節(jié)動脈血壓穩(wěn)定的重要方式，包括頸動脈竇和主動脈弓壓力感受性反射。延髓孤束核（nuc

2、leus tractus solitaries，NTS）是頸動脈竇和主動脈弓壓力感受器沖動傳入中樞的重要換元站，對
　　反射的傳入信息發(fā)揮整合作用。延髓心血管中樞可根據(jù)傳入信息調(diào)整交感、迷走緊張性，改變效應(yīng)器官心臟和血管的活動，使動脈血壓維持于于正常范圍。大量研究表明，壓力感受性反射受損可導(dǎo)致動脈血壓升高。
　　慢性間歇性低壓低氧(chronic intermittent hypobaric hypoxia, CIHH)是指

3、一定時間暴露于低壓低氧環(huán)境，而其余時間處于正常大氣環(huán)境。大量研究證實，CIHH除具有顯著的心臟保護(hù)、調(diào)節(jié)免疫、改善代謝等作用外，亦具有顯著的抗高血壓作用。CIHH的抗高血壓作用可能通過其增強(qiáng)中樞及外周一氧化氮(nitric oxide，NO)生成，易化壓力感受性反射，降低血管外周阻力有關(guān)。OZR表現(xiàn)動脈血壓增高或處于臨界高血壓狀態(tài)，尚不知其壓力感受性反射功能如何，也未見有關(guān) CIHH對 OZR動脈血壓和壓力感受性反射作用的報道。

4、　　本研究旨在應(yīng)用功能學(xué)、電生理學(xué)和分子生物學(xué)等方法研究 CIHH對 OZR動脈血壓的影響，以及中樞壓力感受性反射的調(diào)節(jié)機(jī)制。
　　方法：成年雄性瘦 Zucker大鼠（lean Zucker rats, LZRs）及肥胖 Zucker大鼠（OZRs）隨機(jī)分為4組，LZRs組、LZRs+CIHH組、OZRs組和OZRs+CIHH組。LZRs+CIHH和OZRs+CIHH大鼠分別置于低壓氧艙中，接受28天模擬海拔5000m高度的低壓低

5、氧處理（每天6h）。LZRs和 OZRs大鼠除不接受 CIHH處理外，飼養(yǎng)環(huán)境及飲食均與 CIHH處理大鼠相同。每周定時測定動物的體重和鼠尾動脈血壓。應(yīng)用 Powerlab數(shù)據(jù)采集分析系統(tǒng)和 LabChart軟件記錄麻醉大鼠動脈血壓（blood pressure, BP）、心率（heart rate, HR）和腎交感神經(jīng)放電活動（renal sympathetic nerve activity， RSNA）。通過靜脈注射苯腎上腺素（ph

6、enylephrine, PE）升高血壓和硝普鈉（sodium nitroprusside, SNP）降低血壓，觀察不同血壓狀態(tài)下的RSNA。以 RSNA對平均動脈壓繪制壓力感受性反射功能曲線和增益曲線，并比較各組動物的差異。應(yīng)用 western blot技術(shù)測定各組大鼠 NTS中 nNOS、eNOS和iNOS蛋白表達(dá)。
　　結(jié)果：
　　1.CIHH對大鼠體重的影響與LZRs大鼠相比較，OZRs大鼠體重極顯著增加(P＜0.0

7、1）。 LZRs+CIHH大鼠體重較 LZRs大鼠，以及OZRs+CIHH大鼠體重較OZRs大鼠均極顯著降低（P＜0.01）。結(jié)果表明， CIHH具有降低大鼠體重的作用。
　　2.CIHH對大鼠動脈血壓的影響與LZRs大鼠相比較，OZRs大鼠動脈收縮壓極顯著升高（P＜0.01），LZRs+CIHH大鼠動脈收縮壓無顯著變化（P>0.05）。與 OZRs大鼠相比較，OZRs+CIHH大鼠動脈收縮壓顯著降低（P＜0.05）。結(jié)果表明，C

8、IHH處理對肥胖 Zucker大鼠升高的動脈血壓具有顯著的降壓作用。
　　3.CIHH對壓力反射性腎交感神經(jīng)活動的影響
　　與LZR大鼠相比較，OZRs大鼠壓力反射性RSNA增多，LZRs+CIHH大鼠壓力反射性 RSNA明顯減少。與 OZRs大鼠相比較，OZRs+CIHH大鼠壓力反射性 RSNA明顯減少。OZRs+CIHH與 LZRs大鼠壓力反射性 RSNA無明顯差異。
　　與LZRs大鼠相比較，OZRs大鼠壓力反射

9、性反射功能曲線斜率明顯減小，向右上方移位，LZRs+CIHH大鼠壓力反射性功能曲線斜率稍增大，向左下方移位。與 OZRs大鼠相比較，OZRs+CIHH大鼠功能曲線斜率明顯增大，接近 LZRs大鼠功能曲線斜率。
　　與 LZRs大鼠相比較，OZRs大鼠壓力反射增益曲線下移，曲線下限P2值極顯著增高（P＜0.01），Gmax值極顯著減?。≒＜0.01）。LZRs+CIHH大鼠壓力反射增益曲線上移，曲線下限 P2值顯著降低（P＜0.05

10、），Gmax值增高。與 OZRs大鼠相比較，OZRs+CIHH大鼠壓力反射增益曲線向上方移位，曲線下限 P2值極顯著降低（P＜0.01），Gmax顯著增大（P＜0.05）。
　　結(jié)果表明，OZRs壓力反射性交感抑制反應(yīng)減弱、反射功能受損；CIHH處理顯著增強(qiáng)大鼠壓力反射性交感抑制反應(yīng)，易化壓力感受性反射，對抗肥胖 Zucker大鼠壓力感受性反射損傷。
　　4.CIHH對壓力反射性大鼠心率的影響
　　與 LZRs大鼠相比

11、較，OZRs大鼠壓力反射血壓-心率功能曲線斜率明顯減小，向右上方移位，ΔHR變化幅度明顯減小。OZRs+CIHH大鼠壓力反射血壓-心率功能曲線與 LZRs相似，無明顯差異，ΔHR變化幅度無明顯差異。與 OZRs大鼠相比較， OZRs+CIHH組壓力反射血壓-心率功能曲線斜率明顯增大，ΔHR變化幅度明顯增大。
　　與 LZRs大鼠相比較，OZRs大鼠壓力反射血壓-心率增益曲線向下方移位，曲線下限 P2值顯著升高（P＜0.05），曲線

12、中點血壓值增高， Gmax值極顯著減小（P＜0.01）。LZRs+CIHH大鼠 P2值與 LZRs大鼠無極顯著差異，Gmax值比 LZRs顯著減小（P＜0.05）。與 OZRs大鼠相比較， OZRs+CIHH大鼠心率顯著降低（P＜0.05），血壓-心率增益曲線向左側(cè)移位，曲線下限 P2值極顯著減?。≒＜0.01），曲線中點血壓值極顯著降低（P＜0.01），Gmax值顯著增大（P＜0.05）。
　　結(jié)果表明，OZRs壓力感受性反射心

13、率抑制反應(yīng)功能受損，CIHH處理可加強(qiáng)壓力感受性心率抑制反應(yīng)，改善肥胖 Zucker大鼠壓力感受性心率抑制反應(yīng)的減弱。
　　5.CIHH對大鼠NTS中NOS表達(dá)的影響與 LZRs大鼠相比較，
　　OZRs大鼠 NTS中 nNOS、eNOS、iNOS的表達(dá)顯著降低（P＜0.05），而 LZRs+CIHH大鼠 NTS中 nNOS、eNOS、iNOS的表達(dá)顯著增加（P＜0.05）。OZRs+CIHH大鼠 NTS中 nNOS、eNO