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1、背景:腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種炎性細(xì)胞因子,它的信號(hào)傳遞和激活作用促進(jìn)了心衰的發(fā)生和發(fā)展??筎NF-α的臨床研究并沒有取得效果,甚至惡化心衰進(jìn)程,這可能是由于抗TNF-α治療的同時(shí)抑制了具有心肌保護(hù)作用的TNF-α受體2(TNFR2)。但是TNFR2激活后產(chǎn)生心肌保護(hù)的具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。
方法及結(jié)果:原代乳鼠(C57BL/6)心肌細(xì)胞分離后進(jìn)行體外培養(yǎng)。乳鼠心肌細(xì)胞下調(diào)TNFR1受體(TNFR1 shRNA轉(zhuǎn)
2、染)后在含有TNF-α(0.5 ng/ml)的培養(yǎng)基中孵育,進(jìn)而研究TNFR2激活后對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。該研究證實(shí)TNFR2激活后可以促進(jìn)線粒體的融合(線粒體體積增加,圓度和數(shù)量減少),伴隨著線粒體功能的改善(線粒體膜電位,ATP產(chǎn)生及氧氣消耗率增加)。重要的是,TNFR2激活促進(jìn)線粒體融合和功能的增加是通過上調(diào)OPA1表達(dá)水平來實(shí)現(xiàn)的。進(jìn)一步的研究證實(shí)了Stat3和RelA都能夠結(jié)合在OPA1的啟動(dòng)子區(qū)域從而協(xié)同的介導(dǎo)OPA1的表達(dá)
3、。此外,Stat3/RelA相互作用所形成的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物是OPA1表達(dá)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Stat3/RelA相互作用依賴于Stat3上的賴氨酸370位點(diǎn)和賴氨酸383位點(diǎn)的乙?;揎?,而這兩個(gè)位點(diǎn)的乙?;揎検峭ㄟ^p300(乙?;?來介導(dǎo)的。由此,在TNFR2激活的心肌細(xì)胞中,p300介導(dǎo)的乙酰化依賴性的Stat3/RelA的相互作用是上調(diào)OPA1表達(dá)的先決條件。TNFR2活化的保護(hù)作用在主動(dòng)脈縮窄的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中也得到了證實(shí)。
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