HGF、ERK-MAPK、ESM和CNTF信號通路在大鼠肝再生中對肝細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用研究.pdf

1、肝臟具有多種生理生化功能和旺盛的再生能力。在物理、化學(xué)、生物等因素誘導(dǎo)下，殘肝細(xì)胞從靜止的GO期迅速進入細(xì)胞周期循環(huán)進行增生，以補償丟失的肝組織和恢復(fù)肝臟的生物學(xué)功能，此過程稱為肝再生(liver regeneration，LR)。肝再生涉及細(xì)胞激活、去分化、增殖及其調(diào)控、再分化、組織結(jié)構(gòu)功能重建等一系列生理生化活動。肝細(xì)胞是構(gòu)成肝臟的主要實質(zhì)細(xì)胞，大約占肝臟細(xì)胞總數(shù)的65％、總肝量的70％-80％，在肝再生中具有非常重要的作用。

2、>　　 在部分肝切除或損傷后，肝臟中有多種細(xì)胞信號被起始，同時有多條信號通路相互協(xié)調(diào)參與肝再生。本文著重關(guān)注細(xì)胞分化生理活動，細(xì)胞分化是由一個或一種細(xì)胞增殖產(chǎn)生的后代，在形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理功能上發(fā)生穩(wěn)定性差異的過程。細(xì)胞分化是由細(xì)胞分化信號通路調(diào)節(jié)的。為了解大鼠肝再生中細(xì)胞分化信號通路調(diào)節(jié)肝細(xì)胞分化的途徑和方式，本文用IPA的經(jīng)典通路數(shù)據(jù)庫確認(rèn)細(xì)胞分化信號通路及其涉及基因，用IPA的“功能與疾病工具”查找和確認(rèn)細(xì)胞分化相關(guān)基因，用大鼠全基

3、因組微陣列RatGenome2302.0檢測大鼠肝再生中上述基因的表達豐度，用-Log(p-Value)和F檢驗值預(yù)測細(xì)胞分化活動的趨勢，結(jié)果表明，大鼠肝再生涉及41條細(xì)胞分化信號通路。其中，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)信號通路和神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)信號通路的信號傳導(dǎo)活動與對照差異極顯著（P≤0.01），肝細(xì)胞生長因子(HGF)信號通路和胚胎肝細(xì)胞多能性(ESM)信號通路的信號傳導(dǎo)活動與對照差異顯著(P

4、≤0.05)，說明上述4條信號通路參與大鼠再生肝的肝細(xì)胞分化。其余如FGF、蛋白激酶A等37條信號通路的信號傳導(dǎo)活動與對照無顯著差異（P≥0.05）。然后，用譜函數(shù)（Ep）計算上述4條肝細(xì)胞分化信號通路相關(guān)基因的協(xié)同作用表明，結(jié)果表明，在大鼠再生肝的肝細(xì)胞中，HGF信號通路的MKK/JNK途徑、ERK/MAPK信號通路、ESM信號通路的JAK/STAT和Wnt途徑、CNTF信號通路的JAK/STAT和PI3K/AKT途徑的信號傳導(dǎo)活動的

5、Ep值在整個大鼠肝再生中顯著高于對照，HGF信號通路的Ras/ERK途徑的信號傳導(dǎo)活動的Ep值在進展階段顯著高于對照。最后，用譜函數(shù)（Ep）結(jié)合網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)解析上述信號通路調(diào)節(jié)肝細(xì)胞分化的途徑和方式，結(jié)果表明，ESM信號通路的Wnt途徑、ERK/MAPK信號通路在整個大鼠肝再生中促進肝細(xì)胞分化，ESM信號通路的JAK/STAT途徑、CNTF信號通路的JAK/STAT途徑和PI3K/AKT途徑、HGF信號通路的STAT途徑在起始階段促進肝