新型腫瘤靶向磁共振造影劑的合成與成像研究.pdf

1、腫瘤的早期診斷對惡性腫瘤的控制與治療有著極其重要的意義。磁共振造影(MRI)具有組織分辨率高、無輻射傷害等獨特優(yōu)點，是目前臨床應用最廣泛的影像技術(shù)之一。然而，其檢測靈敏度較低，通常需要借助MRI造影劑，以提高病變部位與正常組織的對比度。造影劑在進入人體或動物組織后可改變鄰近組織的質(zhì)子的弛豫率，從而改變信號強度，提高對比度。設(shè)計合成腫瘤靶向磁共振造影劑對于提高腫瘤診斷的靈敏度具有重要意義。腫瘤特別是早期腫瘤由于血管缺乏，導致腫瘤部分缺氧和

2、呈弱酸性，為靶向腫瘤提供很好的靶點。本文針對腫瘤的缺氧和弱酸性設(shè)計合成了三種腫瘤靶向的納米造影劑。
　　首先，本文設(shè)計合成了一種基于苯磺胺的腫瘤靶向納米四氧化三鐵納米顆粒(Fe3O4)造影劑，利用苯磺胺靶向缺氧腫瘤過表達的碳酸酐酶Ⅸ(CAⅨ)，構(gòu)建腫瘤靶向的造影劑。先利用3，4-二羥基苯基丙酸(DHCA)修飾高溫熱分解得到的油溶性Fe3O4，得到水溶性的Fe3O4-COOH，然后引入腫瘤過表達的CAⅨ的小分子抑制劑——磺胺基團(-

3、SO2NH2)，制備出了腫瘤靶向磁共振造影劑Fe3O4-SO2NH2。論文利用紅外光譜，高效液相色譜，動態(tài)光散射，透射電鏡等對造影劑的結(jié)構(gòu)作了詳細的表征。細胞與裸鼠腫瘤模型的MRI實驗都表明了Fe3O4-SO2NH2更能降低腫瘤部位的信號強度。腫瘤切片的普魯士藍染色也說明了Fe3O4-SO2NH2與對照Fe3O4-COOH相比更能靶向腫瘤組織。
　　其次，針對腫瘤的弱酸性環(huán)境，本文還制備聚乙二醇(PEG)修飾的四氧化三鐵納米顆粒造

4、影劑，并通過在PEG末端引入pH響應的胺基，制備一種腫瘤pH響應的納米MRI造影劑。該造影劑在正常組織中不帶電荷，能夠避免正常細胞的吞噬，延長其血液循環(huán)時間，而在酸性的腫瘤組織中帶正電，促進其細胞內(nèi)吞，從而實現(xiàn)腫瘤靶向造影。論文成功地在Fe3O4表面引入帶N，N-二甲基氨基(-N(CH3)2)的PEG與單甲醚PEG(mPEG)，分別制得納米造影劑Fe3O4-PEG-N(CH3)2以及Fe3O4-mPEG(對照)。前者在pH=5的時候帶正

5、電，后者則始終保持電中性。兩者的橫向弛豫率均達到了270-280mM-1s-1，比臨床造影劑菲立磁高近3倍，表明它們具有更造影能力。HepG2細胞中的T2加權(quán)MRI表明Fe3O4-PEG-N(CH3)2比對照組進入腫瘤細胞的能力更強。
　　最后，本文還設(shè)計合成了一種基于氮氧基團的樹枝狀大分子腫瘤缺氧還原性MRI造影劑。首先合成以β-環(huán)糊精為核的聚甘油樹枝狀大分子造影劑，再利用雙氧水氧化其表面的N，N-二甲基氨基得到N+-O-的結(jié)構(gòu)