HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭早期預(yù)警與干預(yù)的臨床研究.pdf

1、我國有9300萬慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，每年約有30％的慢性HBV感染者會出現(xiàn)自發(fā)的肝炎急性加重;另外，口服抗病毒藥物誘發(fā)的病毒變異，停藥后出現(xiàn)的病毒學(xué)反彈及重疊其它嗜肝病毒感染等均可導(dǎo)致慢性HBV感染者發(fā)生肝炎急性加重。肝炎急性加重患者的疾病進(jìn)程與臨床表現(xiàn)類型復(fù)雜多樣，其中部分患者會進(jìn)展為病死率極高的慢加急性肝衰竭(ACLF)，因而有必要對肝衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行早期預(yù)警和超前干預(yù);另外，慢性HBV感染者從發(fā)生肝炎急性加重到進(jìn)展

2、為ACLF存在較長的時(shí)間窗，因而對HBV相關(guān)ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行早期預(yù)警和積極干預(yù)具備一定的可能性，把這個(gè)時(shí)間窗稱之為慢加急性肝衰竭前期(acute on chronic pre-liverfailure，pre-ACLF)，我科專家于2011年首次提出pre-ACLF的概念與診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，國內(nèi)外至今尚無公認(rèn)的pre-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也不充分。
　　針對乙型肝炎肝衰竭前期，目前多采用核苷類藥物抗病毒、護(hù)肝及人肝工

3、支持等內(nèi)科綜合支持治療。但現(xiàn)有的治療方法能否有效阻止疾病進(jìn)展，目前尚無定論。糖皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的抑制免疫功能和抗炎癥作用、且有一定的肝細(xì)胞保護(hù)作用，因而在理論上能有效阻止肝衰竭的發(fā)生與發(fā)展。與日本學(xué)者曾報(bào)告糖皮質(zhì)激素能有效阻止HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)和慢性乙型肝炎嚴(yán)重急性加重患者進(jìn)一步發(fā)展為肝衰竭，并顯著改善患者的預(yù)后。糖皮質(zhì)激素也被國內(nèi)外許多肝病醫(yī)生用于治療急性、亞急性和慢加急性肝衰竭，但療效尚存爭議，其原因可

4、能主要與治療人群的選擇及開始用糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)機(jī)存在差異有關(guān)。
　　早先的研究證明，HBV DNA復(fù)制活躍是主要的發(fā)病機(jī)制始動(dòng)因素及導(dǎo)致病程進(jìn)展原因之一，核苷類似物抗病毒藥物能高度選擇性的抑制HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄部分，達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用，從而達(dá)到治療乙型肝炎的作用。另外，幾個(gè)研究表明低HBV DNA和HBVDNA快速遞減可改善HBV相關(guān)的ACLF的預(yù)后結(jié)果。但對HBV相關(guān)pre-ACLF抗病毒治療對疾病進(jìn)程影響的研究尚少。<

5、br>　　本研究旨在回顧性分析1279例重度黃疸CHB和CHB嚴(yán)重急性加重患者的肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與相關(guān)影響因素，從而擬定出pre-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，為ACLF的早期防治提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。還通過分析糖皮質(zhì)激素治療56例HBV相關(guān)pre-ACLF患者的療效及影響療效的相關(guān)因素，擬定出糖皮質(zhì)激素治療的療效預(yù)測模型與路線圖，為合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療重癥肝病提供幫助。此外，還對1063例HBVDNA陽性的HBV相關(guān)pre-ACLF患者進(jìn)行了抗病毒

6、和非抗病毒的分組分析，根據(jù)肝衰竭發(fā)生率的比較，得出抗病毒治療可有效阻止HBV相關(guān)pre-ACLF的疾病進(jìn)展，降低肝衰竭發(fā)生率，并對不同肝損害程度下肝衰竭發(fā)生率的分析，得出HBV相關(guān)pre-ACLF患者應(yīng)盡早抗病毒治療以改善病情。
　　結(jié)果:
　　1.1279例重度黃疸的慢性乙型肝炎(CHB)和/或CHB嚴(yán)重急性加重患者，分析不同水平的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)與ACLF的關(guān)系，發(fā)生與未發(fā)生肝衰竭的基線血清ALT水平分別為15

7、.6±14.5×ULN和14.8±14.5×ULN，兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.430);分層分析顯示，不同血清ALT水平之間患者的ACLF發(fā)生率相差也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.338)。
　　2.不同血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平之間患者的發(fā)生與未發(fā)生肝衰竭的基線血清AST水平分別為16.5±15.2×ULN和12.4±15.2×ULN，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);分層分析顯示，不同血清AST水平之間患者的ACL

8、F發(fā)生率相差有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);AST水平越高者，其ACLF發(fā)生率也越高;AST≥10×ULN患者的ACLF發(fā)生率為28.3％(164/579)，而＜10×ULN患者的ACLF發(fā)生率僅為16.9％(118/700)，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=23.584，P＜0.001)。
　　3.不同血清總膽紅素(TBil)水平之間患者的發(fā)生與未發(fā)生肝衰竭的基線血清TBil水平分別為265.9±172.8μ mol/L和270.

9、4±172.5μ mol/L，兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.634);分層分析顯示，不同血清TBil水平之間患者的ACLF發(fā)生率相差有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。
　　4.不同血漿凝血酶國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)水平之間患者發(fā)生與未發(fā)生肝衰竭的基線血漿INR水平分別為1.56±0.43和1.24±0.43，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。分層分析顯示，不同血漿INR值之間患者的ACLF發(fā)生率相差有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0

10、01);INR值越高者，其肝衰竭發(fā)生率也越高。
　　5.提出pre-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①血漿INR≥1.30;②血清AST≥10×ULN且有明顯黃疸（血清TBil≥51.3μ mol/L），或者血清TBil≥342.0μ mol/L。本組病例中，達(dá)到與未達(dá)到上述診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的ACLF發(fā)生率分別為45.9％(195/425)和10.2％(87/854)，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=208.3，P＜0.001)。本標(biāo)準(zhǔn)的陽性與陰

11、性預(yù)測值分別為45.9％和89.8％，靈敏度與特異度分別為69.1％和76.9％。
　　6.多因素Logistic回歸分析顯示，基線INR、AST、TBil、ALT水平及患者年齡是預(yù)測ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立指標(biāo)。由此，構(gòu)建的ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型為:pY=1=eX/(1+ eX),X=-10.245+0.026×AST(ULN)-0.025×ALT(ULN)+0.046×TBil(mg/dL)+4.642×INR+0.049×年

12、齡（歲），Y=1表示4周內(nèi)進(jìn)展為ACLF。
　　7.56例研究對象均系HBV相關(guān)pre-ACLF患者，經(jīng)地塞米松（10 mg，靜脈注射，每日上午1次）治療5天，治療5天時(shí)血清TBil水平較基線下降＞50％者稱為快速應(yīng)答，下降30％-50％者稱為部分應(yīng)答，＜30％者稱為無應(yīng)答，94.6％患者糖皮質(zhì)激素治療5天時(shí)的血清TBil水平較治療前下降，其中快速應(yīng)答者30例(53.6％)、部分應(yīng)答者11例(19.6％)、無應(yīng)答者15例(26.8

13、％)。
　　8.快速應(yīng)答組停用激素后血清TBil水平持續(xù)降低，并顯著低于部分應(yīng)答組和無應(yīng)答組，P均＜0.001;停用激素后血清TBil水平，部分應(yīng)答組與無應(yīng)答組之間除治療10天時(shí)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異外(p=0.022)，在14天、21天與28天時(shí)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異(P＞0.05)。
　　9.激素治療結(jié)束時(shí)30例快速應(yīng)答和11例部分應(yīng)答患者無1人發(fā)展為慢加急性肝衰竭與死亡，而無應(yīng)答組患者的慢加急性肝衰竭發(fā)生率與病死率分別為33.3

14、％(5/15)和13.3％(2/15)。
　　10.黃疸持續(xù)時(shí)間(P=0.013，OR1.258，95％CI1.050-1.508)、PTA(P=0.029，OR0.014,95％CI0.000-0.650)及ALT/TBil比值(P=0.013, OR0.735,95％CI0.577-0.963)是影響糖皮質(zhì)激素療效的獨(dú)立因素，而血清ALT(P=0.722，OR0.999，95％CI0.996-1.003)、AST(P=0.40

15、7, OR1.001,95％CI0.999-1.004)、白蛋白(P=0.967, OR0.997,95％CI0.845-1.176)不是影響糖皮質(zhì)激素療效的獨(dú)立因素。并推算出糖皮質(zhì)激素療效數(shù)學(xué)預(yù)測模型為:Py=ex/(1+ ex)，X=0.687+0.125×黃疸時(shí)間-0.508×ALT/TBil比值-4.241×PTA。
　　結(jié)論:
　　1.基線ALT、AST、TBil與INR水平與患者年齡是影響肝衰竭發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

16、。pre-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)是:①INR≥1.30;②AST≥10倍正常值上限(ULN)且有明顯黃疸(TBil≥51.3μ mol/L)，或者TBil≥342.0μ mol/L。由此，構(gòu)建的ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型為:PY=1=eX/(1+eX)，X=-10.245+0.026×AST(ULN)-0.025×ALT(ULN)+0.046×TBil(mg/dL)+4.642×INR+0.049×年齡（歲），Y=1表示4周內(nèi)進(jìn)展為ACLF。

17、PY值越大者的ACLF發(fā)生率也越高。
　　2.糖皮質(zhì)激素能有效阻止HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)患者進(jìn)一步發(fā)展為肝衰竭，并顯著改善患者的預(yù)后。適應(yīng)證、治療時(shí)機(jī)與療程的正確選擇是提高糖皮質(zhì)激素治療效果、減少其副作用的關(guān)鍵。并推算出糖皮質(zhì)激素療效數(shù)學(xué)預(yù)測模型為:Py=ex/(1+ex)，X=0.687+0.125×黃疸時(shí)間-0.508×ALT/TBil比值-4.241×PTA。Py值越低者、越能有效降低肝衰竭率。