PIK3R1基因在腎細(xì)胞癌中的功能及調(diào)控機制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2 0 1 2 級博士學(xué)位論文P I K 3 R 1 基因在腎細(xì)胞癌中的功能及調(diào)控機制研究S t u d y o nt h e f u n c t i o na n d r e g u l a t i o nm e c h a n i s m o f P I K 3 R 1g e n e l nr e n a lc e l lC a r c l n o m a■ l l l ■課題來源： 自選課題學(xué)位申請人林友成導(dǎo) 師 姓

2、名 劉春曉教授專 業(yè) 名 稱 泌尿外科學(xué)培 養(yǎng) 類 型 學(xué)術(shù)型培 養(yǎng) 層 次 博士研究生所 在 學(xué) 院 第二臨床醫(yī)學(xué)院答辯委員會主席 黃健教授答辯委員會委員 曾國華教授陳煒教授趙明教授鄭少波主任醫(yī)師2 0 1 5 年0 5 月2 5 日 廣州中文摘要通路。P 1 3 K 是通過結(jié)合定位于質(zhì)膜的受體而激活，并通過磷酸化磷脂酰肌醇4 ．5二磷酸( p h o s p h a t i d y l i n o s i t 0 14 ，5 ．b

3、i s p h o s p h a t e ，P I P 2 ) 產(chǎn)生磷脂酰肌醇．3 ．磷酸( p h o s p h a t i d v r l i n o s i t o l 一3 , 4 ，5 - t r i s p h o s p h a t e ，P I P 3 ) 。A K T 通過P H 結(jié)構(gòu)域( p l e c k s t r i nh o m o l o g y d o m a i n ，P H ) 結(jié)合P I P 3

4、 ，從而形成磷酸化的A K T ( p h o s p h o r y l a t e d A K T ，p A K T ) ，進(jìn)而啟動P 1 3 K ／A K T 信號通路。I 型P 1 3 K 是P 1 3 K s 家族中被最廣泛研究的分子，它由一個催化亞基和調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成，具有類脂激酶和蛋白激酶的雙重活性。催化亞基p l 1 0 a 由P I K 3 C A 基因編碼，而調(diào)節(jié)亞基p 8 5 a 由P I K 3 R 1 基因編碼。A

5、 K T 是一種絲氨酸／蘇氨酸激酶，是P 1 3 K 主要下游效應(yīng)分子之一，可通過直接磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、轉(zhuǎn)化和存活等多種生命活動過程。P 1 3 K ／A K T 信號通路中的關(guān)鍵編碼基因如P I K 3 C A 、A K T 和P T E N 等結(jié)構(gòu)改變使P 1 3 K 活化過程中通過正常酪氨酸激酶受體R T K ( r e c e p t o r t y r o s i n ek i n a s e )信號對p

6、 8 5 ／p 1 1 0 復(fù)合物的負(fù)調(diào)節(jié)作用被解除，從而導(dǎo)致P 1 3 K 的組成性活化和細(xì)胞轉(zhuǎn)化。P 1 3 K ／A K T 信號通路在人類腫瘤譜中廣泛失調(diào)。文獻(xiàn)報道，該信號通路改變在乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和尿路上皮癌等多種腫瘤發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。該信號通路成分異常引起的功能失調(diào)亦與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)( T h e C a n c e rG e n o m e A t

7、l a s R e s e a r c hN e t w o r k ，T C G A ) 對4 5 0 例c c R C C 和對應(yīng)的癌旁腎正常組織測序分析發(fā)現(xiàn)，2 9 ％腎癌組織存在P 1 3 K ／A K T 信號通路相關(guān)基因突變，并推測P 1 3 K ／A K T 信號通路相關(guān)基因改變引起的信號通路異常可能與腎細(xì)胞癌侵襲相關(guān)。P 1 3 K ／A K T 信號通路在腎細(xì)胞癌發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，因此該信號通路展現(xiàn)出作為腎細(xì)胞