兒童型與成人型克羅恩病表型及進(jìn)程的比較研究.pdf

1、目的：
　　克羅恩病(Crohn's disease，CD)是一種復(fù)發(fā)與緩解交替的慢性炎癥性腸病，其病變可累及腸道的任何部位。它發(fā)病機(jī)制未明，基因、環(huán)境及免疫都可能是導(dǎo)致其發(fā)病的重要因素。在過(guò)去的20年里，CD的發(fā)病率出現(xiàn)了巨大的變化，無(wú)論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，CD的發(fā)病率都居高不下，已成為危害人們健康的主要疾病之一。盡管CD主要發(fā)生在成人，但有10％至20％的患者于兒童時(shí)期確診。一項(xiàng)來(lái)自北加利福尼亞洲的研究顯示，在1996到

2、2006的11年間，兒童型CD的發(fā)病率從2.2/100000人升高至4.3/100000人，在我國(guó)雖然沒(méi)有關(guān)于兒童型CD的流行病學(xué)資料，但研究顯示，在2010年上海兒童炎癥性腸病的發(fā)病率為0.6/100000，較2001年高出12倍。2005年世界胃腸病大會(huì)確立的蒙特利爾分型將兒童型CD作為CD的一個(gè)新的亞型與成人型CD獨(dú)立區(qū)分開(kāi)來(lái)，這使得對(duì)兒童型CD的獨(dú)立研究成為可能。在過(guò)去的十多年里，許多國(guó)外研究顯示了兒童型及成人型CD的相似點(diǎn)與不

3、同點(diǎn)，這對(duì)CD的診治提供了一些幫助。
　　在比較患者男女比例構(gòu)成上，兒童型CD與成人型有極大不同。成人型CD患者男女比例分配均等，甚至女性略微高于男性，而兒童型CD中男性患者占明顯優(yōu)勢(shì)。在臨床表現(xiàn)上，兩者相似之處較多，不同之處也同樣存在:腹痛、腹瀉、便血、體重減輕等均為兩者較為常見(jiàn)的臨床癥狀，而生長(zhǎng)發(fā)育的遲緩與停滯則為兒童型CD較為典型的疾病表現(xiàn)，有15％～20％的患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)速度減慢或身高低于該年齡段兒童的平均身高。
　　

4、在病變范圍方面，兒童型與成人型CD有著明顯的區(qū)別，大部分兒童型CD病變累及結(jié)腸或回結(jié)腸，而成人型患者最常見(jiàn)病變部位為小腸。在Van Limbergen及其同伴的研究中，超過(guò)三分之一的成人型CD病變部位僅限于小腸。而結(jié)腸型在CD患兒的比例分布同樣與年齡有關(guān)，據(jù)報(bào)道，確診年齡小于8歲的患者較確診年齡大于8歲的患者更傾向于結(jié)腸型。雖然兩者初診時(shí)在病變范圍的分布有著極大差別，但在隨訪相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間后，兩者病變累及部位則無(wú)明顯差異。此外，兒童型

5、CD較成人型更傾向于存在上消化道病變。在疾病行為方面，兒童型CD與成人型也有一些差異，兒童型CD常表現(xiàn)為非狹窄非穿透型，而在成人型CD，狹窄與穿透更為常見(jiàn)。最近一些研究展示了CD疾病表現(xiàn)的變遷，研究顯示，在對(duì)兒童型及成人型CD跟蹤隨訪5年之后，兩者在狹窄與穿透的比例分布上較為一致。
　　兒童型CD的治療用藥與成人型大致相同，分為誘導(dǎo)緩解及維持治療兩部分。類(lèi)固醇類(lèi)藥物為傳統(tǒng)的誘導(dǎo)緩解用藥，療效顯著，但由于其全身不良反應(yīng)較多，尤其能明

6、顯阻滯兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，故不用于長(zhǎng)期維持治療。6-巰基嘌呤及硫唑嘌呤對(duì)兒童型及成人型CD均有良好的作用，但由于其作用的延遲性常與激素或其他藥物聯(lián)合作用于誘導(dǎo)緩解期，待激素等藥物撤去后于緩解期維持治療。但由于該類(lèi)藥物也會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制、肝損害及類(lèi)流感癥狀，因此使用時(shí)仍需謹(jǐn)慎。在類(lèi)克問(wèn)世后的這十多年里，CD的治療獲得了巨大的進(jìn)步，尤其對(duì)出現(xiàn)瘺管或腸外表現(xiàn)的患者療效顯著，大量研究表明早期使用類(lèi)克（即降階梯療法）較傳統(tǒng)升階梯療法對(duì)患者病情預(yù)后有較大

7、改善。值得一提的是，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)已作為CD的主要治療方式被越來(lái)越多的消化病專(zhuān)家所認(rèn)同，歐洲兒童消化病與肝病協(xié)會(huì)提出將腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)作為兒童型CD的一線治療方案，但腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的療效還需大量臨床研究來(lái)證實(shí)。此外，研究發(fā)現(xiàn)在排除病變范圍等因素后，兒童型CD的疾病進(jìn)程更加兇險(xiǎn)，需要更多的免疫抑制治療。
　　由于我國(guó)兒童型CD發(fā)病率較歐美國(guó)家低，關(guān)于兒童型CD的研究較為缺乏。本研究的目的在于通過(guò)對(duì)我院收治的兒童型CD及成人型CD在表型與進(jìn)程等方面的比較

8、，揭示兩者的異同，從而為臨床CD的診斷與治療提供一些參考。
　　方法：
　　1、研究對(duì)象回顧性選取2003年6月至2014年6月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院住院治療的克羅病病例97例，收集患者確診時(shí)的臨床資料，包括發(fā)病年齡、主要起病表現(xiàn)、腸外表現(xiàn)、初次內(nèi)鏡檢查結(jié)果、相關(guān)影像學(xué)檢查結(jié)果(包括小腸鋇造影，CT，MRI)及活檢病理報(bào)告，病程中的治療用藥也同樣被詳細(xì)記載。
　　2、疾病表型根據(jù)患者確診時(shí)的年齡，將小于17歲的患者分為

9、兒童型CD組，將大于等于17歲的患者分為成人型CD組，根據(jù)蒙特利爾分型方法對(duì)疾病表型（病變部位、疾病行為、肛周病變）進(jìn)行分型:L1回末型，L2結(jié)腸型，L3回結(jié)腸型，L4上消化道型。L4可與前三種類(lèi)型同時(shí)存在。B1非狹窄非穿透型，B2狹窄型，B3穿透型，p肛門(mén)周?chē)∽?。p與前三類(lèi)同時(shí)出現(xiàn)。
　　3、治療用藥我們記錄了兩組患者在疾病過(guò)程中使用的治療藥物情況（包括藥物名稱(chēng)及劑量），記錄的藥物包括5-氨基水楊酸類(lèi)（美沙拉嗪）、糖皮質(zhì)激素類(lèi)

10、（強(qiáng)的松、布地奈德、氫化可的松）、免疫抑制劑類(lèi)（硫唑嘌呤、環(huán)孢素、沙利度胺）、生物制劑（英夫利昔單抗即類(lèi)克）。同時(shí)也分析了患者對(duì)各類(lèi)藥物的治療應(yīng)答及出現(xiàn)的全身不良反應(yīng)。
　　4、統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS16.0軟件進(jìn)行分析，近似正態(tài)分布的資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示(x±s)，非正態(tài)分布的采用M(Q1～Q3)表示，兩組采用Wilcoxon非參數(shù)符號(hào)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及百分率(％)表示，率的比較使用卡方檢驗(yàn)及Fisher確切概率

11、法，起病表現(xiàn)的危險(xiǎn)因素篩查采用多變量Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1、一般資料43名兒童型（男31例，女12例，男女比2.6∶1）與54名成人型（男40例，女14例，男女比2.8∶1）克羅恩病患者被納入了研究，中位隨訪時(shí)間分別為19個(gè)月（兒童）與20個(gè)月（成人）。兒童組初診時(shí)的平均年齡為13.4歲，成人組初診時(shí)的平均年齡為30.2歲。兩組在性別比例上未見(jiàn)明顯差異。
　　2、

12、起病表現(xiàn)與病理表現(xiàn)兩組患者最為常見(jiàn)的起病表現(xiàn)為腹痛及腹瀉，有37(86％)例兒童型CD及46(85％)例成人型CD起病時(shí)具有腹痛這一癥狀，而出現(xiàn)腹瀉的比例也達(dá)到70％以上。其他常見(jiàn)的起病表現(xiàn)還包括發(fā)熱、便血及黑便、肛門(mén)周?chē)∽?。其中兒童型CD出現(xiàn)發(fā)熱及肛門(mén)周?chē)∽兊谋壤哂诔扇诵虲D。此外，兒童型CD在初次活檢中發(fā)現(xiàn)類(lèi)上皮細(xì)胞或上皮樣肉芽腫的幾率明顯高于成人組。
　　3、病變范圍及疾病行為兒童型與成人型CD最常累及的病變部位類(lèi)型均

13、為回結(jié)腸型（L3型），有72％的兒童及65％的成人為此類(lèi)型。成人型在L1型的分布比例略高于兒童型CD，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在疾病行為方面，兩組患者最常見(jiàn)類(lèi)型均為非狹窄非穿透型（B1型），成人組出現(xiàn)狹窄（B2型）的比例為35.2％，明顯高于兒童組(P=0.008)，而兒童組CD出現(xiàn)肛周病變的比例也顯著高于成人組(37.2％VS16.7％，P=0.022)。此外，CD病變范圍及疾病行為并非一塵不變的，在研究中有6例患者出現(xiàn)病變范圍的擴(kuò)大，1

14、0例患者出現(xiàn)疾病行為的改變。
　　4、治療兩組患者在誘導(dǎo)緩解用藥選擇上均傾向于類(lèi)克，但兒童組CD的使用比例更高(93.0％VS77.8％，P=0.039)，而維持緩解的藥物兒童組最常用為硫唑嘌呤，成人組為美沙拉嗪，兩組患者在硫唑嘌呤使用率上有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(76.7％VS55.6％ P=0.030)。關(guān)于治療療效，兩組患者在出現(xiàn)激素依賴及激素治療無(wú)效的比例上均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有9例兒童型CD及2例成人型CD使用類(lèi)克治療后未見(jiàn)明顯

15、緩解(22.5％VS4.8％ P=0.018)，兒童型CD出現(xiàn)類(lèi)克無(wú)效的概率明顯高于成人組。
　　5、疾病進(jìn)程盡管兒童組CD在治療上更多的傾向于使用生物制劑及免疫抑制劑等高級(jí)的治療方法，但復(fù)發(fā)率仍高于成人組，兒童型與成人型CD的累積復(fù)發(fā)率分別為38.5％和29.6％（1年），58.9％和53.7％（2年），66.6％和63.6％(3年)。這提示兒童型CD在疾病進(jìn)程上更為兇險(xiǎn)，需要更多的免疫抑制治療來(lái)控制病情。
　　結(jié)論：

16、r>　　1、兒童型CD好發(fā)于6歲以上兒童，主要發(fā)病年齡集中于12～14歲，成人型CD多以青壯年為主，發(fā)病年齡集中于20～30歲。在性別比例的分布上，兒童型與成人型CD均以男性占明顯優(yōu)勢(shì)。
　　2、兒童型及成人型CD最常見(jiàn)的起病表現(xiàn)均為腹痛及腹瀉，兒童型CD起病時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱及肛周病變的幾率高于成人型。在病理表現(xiàn)方面，兒童型CD在初次活檢中發(fā)現(xiàn)類(lèi)上皮細(xì)胞或上皮樣肉芽腫的幾率明顯高于成人組。
　　3、兒童型與成人型CD最常見(jiàn)的病變部

17、位均為回結(jié)腸型，成人型CD在病變僅位于小腸的比例稍高于兒童型患者。在疾病行為方面，兩類(lèi)患者最常見(jiàn)類(lèi)型均為非狹窄非穿透型，成人型CD出現(xiàn)狹窄的比例顯著高于兒童型。此外，隨著病程的延長(zhǎng)，疾病部位及疾病行為也是不斷變化的。
　　4、兒童型與成人型CD在治療用藥上大體相同，在誘導(dǎo)緩解用藥選擇上均傾向于類(lèi)克，但兒童組CD的使用比例更高，而維持緩解的藥物兒童型CD使用硫唑嘌呤的幾率高于成人型。盡管兒童型CD在治療上更多的傾向于使用生物制劑及免