2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、細(xì)菌性腦膜炎是神經(jīng)科常見的疾病,其中肺炎鏈球菌是導(dǎo)致細(xì)菌性腦膜炎常見的致病菌。臨床上常用左氧氟沙星來治療肺炎鏈球菌腦膜炎,但近年研究顯示肺炎鏈球菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率逐年上升,從而限制了其廣泛應(yīng)用[1,2]。美國在2007年社區(qū)獲得性肺炎診治指南指出,應(yīng)用左氧氟沙星治療肺炎鏈球菌肺炎時(shí),應(yīng)使血藥濃度盡可能長的保持在防耐藥突變濃度(MPC)上,以確保治療的成功及減少耐藥突變體的出現(xiàn)[3]。而血-腦脊液屏障上存在多種藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體,包括三磷

2、酸腺苷結(jié)合盒(ABC)超家族成員如P糖蛋白,多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP,breast cancer resistance protein)等,這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在生理?xiàng)l件下對(duì)藥物起到外排作用,將藥物外排到血-腦脊液屏障以外。既往實(shí)驗(yàn)證實(shí)氟喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星、諾氟沙星是外排性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BCRP的作用底物[4,5],因此我們猜測BCRP的存在可能是限制左氧氟沙星通過血-腦脊液屏障的相關(guān)機(jī)制之一。本實(shí)驗(yàn)擬建立肺炎鏈球菌腦

3、膜炎模型,給予BCRP抑制劑泮托拉唑來觀察生理及病理情況下對(duì)左氧氟沙星血-腦脊液屏障透過率的影響,探討B(tài)CRP抑制劑的臨床價(jià)值,為肺炎鏈球菌腦膜炎的治療提供新的方向。
  目的:
  1.建立SD(Sprague-Dawley)大鼠肺炎鏈球菌腦膜炎模型;
  2.研究生理狀態(tài)下左氧氟沙星血-腦脊液屏障的透過率及BCRP對(duì)左氧氟沙星透過血-腦脊液屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)功能研究;
  3.研究肺炎鏈球菌腦膜炎狀態(tài)下左氧氟沙星血-

4、腦脊液屏障的透過率及BCRP對(duì)左氧氟沙星透過血-腦脊液屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)功能研究;
  4.比較生理與肺炎鏈球菌腦膜炎狀態(tài)下血-腦脊液屏障透過率的變化,及應(yīng)用BCRP受體抑制劑后對(duì)左氧氟沙星生理與肺炎鏈球菌腦膜炎狀態(tài)下血-腦脊液屏障透過率的變化。
  方法:
  1.健康雄性SD大鼠18只,隨機(jī)分為空白對(duì)照組、低劑量組、高劑量組,按不同組別分別給予小腦延髓池注射75ul生理鹽水、1.5×107CFU/ml肺炎鏈球菌菌懸液、1.

5、5×108CFU/ml肺炎鏈球菌菌懸液,感染24小時(shí)后取腦組織行HE染色。
  2.取52只雄性SD大鼠,隨機(jī)分成空白對(duì)照組(2只)、左氧氟沙星(Levo)組(25只)和左氧氟沙星+泮托拉唑(Levo+Panto)組(25只),左氧氟沙星(Levo)組給予單次尾靜脈注射左氧氟沙星(42mg/kg),左氧氟沙星+泮托拉唑(Levo+Panto)組在給予左氧氟沙星5min前經(jīng)尾靜脈給予泮托拉唑注射液(40mg/kg)后,每組分別于用藥

6、后5min、10min、20min、40min、60min同時(shí)抽取血清、腦脊液,每個(gè)時(shí)間點(diǎn)重復(fù)做5只大鼠,各標(biāo)本經(jīng)過預(yù)處理后,采用高效液相色譜儀測定血清及腦脊液中左氧氟沙星的藥物濃度,用藥物代謝動(dòng)力學(xué)軟件WinNonlin程序處理藥時(shí)數(shù)據(jù),計(jì)算藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
  3.按方法1制作大鼠肺炎鏈球菌腦膜炎模型,取其中模型成功大鼠50只,隨機(jī)分成空白對(duì)照組(2只),腦膜炎左氧氟沙星(Path+Levo)組(25只)、腦膜炎左氧氟沙星

7、+泮托拉唑(Path+Levo+Panto)組(25只),腦膜炎左氧氟沙星(Path+Levo)組給予單次尾靜脈注射左氧氟沙星(42mg/kg),腦膜炎左氧氟沙星+泮托拉唑(Path+Levo+Panto)組在給予左氧氟沙星5min前經(jīng)尾靜脈給予泮托拉唑注射液(40mg/kg)后,余方法同方法2。
  結(jié)果:
  1.造模過程中,低劑量組大鼠(1.5×107CFU/ml)造模成功率為83.3%,高劑量組大鼠(1.5×108C

8、FU/ml)造模成功率為33.3%,以低劑量的肺炎鏈球菌菌液成功制造腦膜炎模型大鼠50只。
  2.在生理情況下,尾靜脈注射左氧氟沙星后,Levo組血藥濃度在12±4.47min達(dá)峰,而腦脊液中藥物濃度于18±4.47min達(dá)峰,Levo+Panto組血藥濃度在14±5.48min達(dá)峰,腦脊液中藥物濃度于18±4.47min達(dá)峰濃度,此后藥物濃度隨時(shí)間延長而逐漸降低。比較Levo組和Levo+Panto組左氧氟沙星的血漿藥物濃度峰

9、值,Levo+Panto組藥物血漿峰值濃度稍大于Levo組,但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示兩者之間無顯著性差異(t=0.322,p=0.756),且兩組血漿藥時(shí)濃度下面積無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.903,p=0.315)。Levo+Panto組腦脊液中的藥物峰值濃度高于Levo組的藥物濃度,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=2.640,p=0.025),且兩組腦脊液藥時(shí)濃度下面積有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=4.342,p=0.003)。Levo+Panto組60min內(nèi)血-腦脊

10、液屏障透過率為0.378±0.01,高于Levo組0.303±0.03,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=2.801,p=0.024)。
  3.在肺炎鏈球菌腦膜炎狀態(tài)下,尾靜脈注射左氧氟沙星后,Path+Levo組血藥濃度在12±4.47min達(dá)峰,而腦脊液中藥物濃度于18±4.47min達(dá)峰,Path+Levo+Panto組血藥濃度在11±5.48min達(dá)峰,腦脊液中藥物濃度于15±7.07min達(dá)峰濃度,此后兩組藥物濃度均隨時(shí)間延長而逐

11、漸降低。比較Path+Levo組和Path+Levo+Panto組藥物在血漿的峰值濃度,Path+Levo+Panto組血漿藥物濃度稍大于Path+Levo組,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示兩者之間無顯著性差異(t=0.742,p=0.403),且兩組血漿藥時(shí)濃度曲線下面積無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.703,p=0.515)。Path+Levo+Panto組腦脊液中的藥物峰值濃度高于Path+Levo組的藥物濃度,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示兩者之間有顯著性差異(t=3.

12、551,P=0.007)。Path+Levo組60min內(nèi)血-腦脊液屏障透過率為0.638±0.07。 Path+Levo+Panto組60min內(nèi)血-腦脊液屏障透過率為0.786±0.059,兩組血-腦脊液屏障透過率統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異(t=4.728,p=0.001)。
  4.與Levo組(0.303±0.03)相比較,Path+Levo組左氧氟沙星血-腦脊液屏障透過率明顯升高(0.638±0.07),兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=8.87

13、6,p<0.0001);與Levo+Panto組(0.378±0.0l)相比,Path+Levo+Panto組(0.786±0.059)左氧氟沙星血-腦脊液屏障的透過率明顯升高,兩者相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=14.82,p<0.0001)。
  結(jié)論:
  1.成功建立了肺炎鏈球菌腦膜炎大鼠模型,經(jīng)枕大孔穿刺法可以成功用于獲取大鼠腦脊液標(biāo)本,簡單易行,損傷小,成功率高。
  2.生理狀態(tài)下給予BCRP阻斷劑后可以提高左氧氟

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