嚴(yán)格血糖控制對(duì)胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者的影響及其機(jī)制的探討.pdf

1、糖尿病是最常見(jiàn)的代謝性疾病之一，尤其好發(fā)于發(fā)達(dá)國(guó)家。隨著社會(huì)的發(fā)展和人們飲食生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率在我國(guó)迅速提高。高血糖反應(yīng)在手術(shù)和重癥患者等應(yīng)激狀態(tài)下的發(fā)生率較高，且已經(jīng)被證實(shí)是影響患者并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的危險(xiǎn)因素。短暫的胰島素抵抗被認(rèn)為是高血糖發(fā)生的主要原因，而過(guò)去的研究表明固有的免疫路徑和炎癥反應(yīng)機(jī)制在胰島素抵抗的發(fā)生中起到了重要的作用。糖尿病患者在手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激情況時(shí)會(huì)出現(xiàn)糖類、蛋白質(zhì)代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)的一系列改變。既往研

2、究證實(shí)嚴(yán)格血糖控制（intensive glycemic control，IGC）可以降低手術(shù)后的感染率，并且延長(zhǎng)生存時(shí)間。然而近年來(lái)的多項(xiàng)研究表明，嚴(yán)格血糖控制導(dǎo)致了低血糖和多種不良事件的發(fā)生。這些具有爭(zhēng)議的結(jié)果提示合理的圍手術(shù)期血糖控制目標(biāo)和方式需要進(jìn)一步的研究和討論。
　　在本研究中，我們首先觀察了嚴(yán)格血糖控制和傳統(tǒng)血糖控制對(duì)胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者術(shù)后并發(fā)癥的影響，應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型方法(homeostasis model

3、 assessment，HOMA)來(lái)計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。本研究同時(shí)觀察了在不同血糖控制目標(biāo)下，糖尿病患者術(shù)后免疫指標(biāo)包括外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+／CD8+)、自然殺傷(NK)細(xì)胞計(jì)數(shù)、人類白細(xì)胞抗原DR（HLA-DR）及免疫球蛋白的表達(dá)，并比較了炎癥因子白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6)，腫瘤壞死因子(TNF-α)及C反應(yīng)蛋白（CRP）的表達(dá)情況。本課題的研究讓我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)了圍手

4、術(shù)期不同血糖控制方法對(duì)糖尿病患者術(shù)后并發(fā)癥、免疫功能及炎癥反應(yīng)的影響，為今后確定圍手術(shù)期血糖控制目標(biāo)和方式提供了依據(jù)。本研究分為以下四個(gè)部分：
　　第一部分嚴(yán)格血糖控制對(duì)胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者術(shù)后并發(fā)癥的影響
　　方法：
　　1.在2006年至2014年期間共收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院248例行胃切除手術(shù)的2型糖尿病患者，212例患者被隨機(jī)分入采用持續(xù)靜脈泵入胰島素方法的嚴(yán)格血糖控制組（目標(biāo)血糖4.4-6.1 m

5、mol/l），或者采用間斷皮下注射胰島素方法的傳統(tǒng)血糖控制組（目標(biāo)血糖<11.1 mmol/l）。
　　2.術(shù)后12小時(shí)內(nèi)經(jīng)過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管給予250 ml生理鹽水緩慢泵入。術(shù)后第一天給予20 ml/h的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液。以后每天根據(jù)患者耐受情況以10 ml/h的增量來(lái)調(diào)整腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，最大量至80 ml/h。
　　3.術(shù)前術(shù)中記錄患者臨床特征及手術(shù)相關(guān)參數(shù)，術(shù)后記錄患者血糖水平、胰島素用量、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及靜脈營(yíng)養(yǎng)用量。
　　4.術(shù)后監(jiān)

6、測(cè)包括臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，記錄統(tǒng)計(jì)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。
　　結(jié)果：
　　1、對(duì)于胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者，嚴(yán)格血糖控制組術(shù)后血糖水平明顯低于傳統(tǒng)血糖控制組，胰島素用量明顯高于傳統(tǒng)組。
　　2、對(duì)于胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者，嚴(yán)格控制組低血糖發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，嚴(yán)重高血糖的發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)對(duì)照組。兩組相比嚴(yán)格血糖控制組更容易達(dá)到目標(biāo)血糖值范圍。
　　3、對(duì)于胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者，嚴(yán)

7、格血糖控制組切口感染率明顯低于對(duì)照組。其他感染并發(fā)癥，如肺炎、泌尿系感染、菌血癥方面兩組之間無(wú)明顯差異。非感染并發(fā)癥包括出血、胃排空延遲、梗阻、肝腎功能損傷、循環(huán)系統(tǒng)異常及吻合口瘺的發(fā)生率在兩組之間也無(wú)明顯差異。
　　第二部分嚴(yán)格血糖控制對(duì)胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者胰島素抵抗的影響
　　方法：
　　1.在2006年至2014年期間共收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院248例行胃切除手術(shù)的2型糖尿病患者，212例患者被隨機(jī)分入

8、采用持續(xù)靜脈泵入胰島素方法的嚴(yán)格血糖控制組（目標(biāo)血糖4.4-6.1 mmol/l），或者采用間斷皮下注射胰島素方法的傳統(tǒng)血糖控制組（目標(biāo)血糖<11.1 mmol/l）。術(shù)后早期給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，于術(shù)前及術(shù)后第1天、第3天、第7天清晨抽取患者外周靜脈血以備檢測(cè)，抽血前5小時(shí)內(nèi)無(wú)腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)攝入。
　　2.利用葡萄糖檢測(cè)試劑盒（己糖激酶法），使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定晨起空腹血糖。
　　3.利用C肽測(cè)定試劑盒（化學(xué)發(fā)光微粒子免疫

9、檢測(cè)法），使用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（ARCHITECT i2000）來(lái)測(cè)定C肽。
　　4.分別利用總蛋白檢測(cè)試劑盒（比色法），白蛋白檢測(cè)試劑盒（比色法），前白蛋白定量測(cè)定試劑盒（免疫比濁法），膽固醇檢測(cè)試劑盒（酶比色法），甘油三酯檢測(cè)試劑盒（比色法），使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者血清中的水平。
　　結(jié)果：
　　1.嚴(yán)格血糖控制組術(shù)前空腹血糖與傳統(tǒng)對(duì)照組無(wú)明顯差異，術(shù)后空腹血糖值均明顯低于術(shù)前。傳統(tǒng)血糖控制組術(shù)后空腹血糖值

10、均明顯高于術(shù)前。兩組之間術(shù)后血糖值相比均有明顯差異。
　　2.對(duì)于胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者，嚴(yán)格血糖控制組與傳統(tǒng)對(duì)照組相比減少了胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者C肽升高水平，改善了胰島素抵抗程度。
　　3.對(duì)于胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者，嚴(yán)格血糖控制與傳統(tǒng)血糖控制相比能夠減少機(jī)體蛋白的消耗。術(shù)后兩組之間總膽固醇、甘油三酯含量無(wú)明顯差異。
　　第三部分嚴(yán)格血糖控制對(duì)胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者免疫功能的影響

11、r>　　方法：
　　1.在2006年至2014年期間共收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院248例行胃切除手術(shù)的2型糖尿病患者，212例患者被隨機(jī)分入采用持續(xù)靜脈泵入胰島素方法的嚴(yán)格血糖控制組（目標(biāo)血糖4.4-6.1 mmol/l），或者采用間斷皮下注射胰島素方法的傳統(tǒng)血糖控制組（目標(biāo)血糖<11.1 mmol/l）。術(shù)后早期給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，于術(shù)前及術(shù)后第1天、第3天、第7天清晨抽取患者外周靜脈血以備檢測(cè)，抽血前5小時(shí)內(nèi)無(wú)腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)攝入。

12、
　　2.利用淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)試劑（流式細(xì)胞儀法-6色），使用流式細(xì)胞儀來(lái)測(cè)定外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+／CD8+)及自然殺傷(NK)細(xì)胞計(jì)數(shù)。
　　3.利用Anti-HLA-DR試劑，使用流式細(xì)胞儀分析測(cè)定外周血HLA-DR水平。
　　4.利用免疫球蛋白G檢測(cè)試劑盒（免疫比濁法）,免疫球蛋白M檢測(cè)試劑盒（免疫比濁法），免疫球蛋白A檢測(cè)試劑盒（免疫比濁法），使用全自動(dòng)生化分析儀分別

13、測(cè)定IgG、IgA、IgM含量。
　　結(jié)果：
　　1.對(duì)于胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者，嚴(yán)格血糖控制組與傳統(tǒng)對(duì)照組術(shù)后CD3+、CD4+及NK細(xì)胞無(wú)明顯變化。兩組術(shù)后第1天，術(shù)后第3天CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞較術(shù)前相比明顯降低，CD8+較術(shù)前相比明顯增高，術(shù)后第7天各檢測(cè)值與術(shù)前相比無(wú)明顯差異。CD4+/CD8+術(shù)后第1天、第3天兩組間比較具有統(tǒng)計(jì)意義。嚴(yán)格血糖控制對(duì)術(shù)后的免疫抑制狀態(tài)有所改善。

14、r>　　2.對(duì)于胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者，兩組術(shù)后第1天，第3天，第7天HLA-DR測(cè)定結(jié)果均明顯低于術(shù)前，提示機(jī)體術(shù)后處于免疫抑制狀態(tài)。兩組之間術(shù)后第3天HLA-DR相比有明顯差異，嚴(yán)格血糖控制在術(shù)后一定時(shí)間內(nèi)對(duì)免疫細(xì)胞抗原識(shí)別和呈遞能力有所改善。
　　3.兩組之間術(shù)前及術(shù)后相同時(shí)間IgG、IgA、IgM檢測(cè)結(jié)果均無(wú)明顯差異，術(shù)后第1天、第3天三者水平均較術(shù)前明顯減少。嚴(yán)格血糖控制對(duì)于術(shù)后免疫球蛋白的減少無(wú)明顯影響。

15、>　　第四部分嚴(yán)格血糖控制對(duì)胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者炎癥反應(yīng)的影響
　　方法：
　　1.在2006年至2014年期間共收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院248例行胃切除手術(shù)的2型糖尿病患者，212例患者被隨機(jī)分入采用持續(xù)靜脈泵入胰島素方法的嚴(yán)格血糖控制組（目標(biāo)血糖4.4-6.1 mmol/l），或者采用間斷皮下注射胰島素方法的傳統(tǒng)血糖控制組（目標(biāo)血糖<11.1 mmol/l）。術(shù)后早期給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，于術(shù)前及術(shù)后第1天、第3天

16、、第7天清晨抽取患者外周靜脈血以備檢測(cè)，抽血前5小時(shí)內(nèi)無(wú)腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)攝入。
　　2.采用人白細(xì)胞介素-1（IL-1）酶聯(lián)免疫吸附試劑盒和人白細(xì)胞介素-6（IL-6）酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測(cè)血清中IL-1、IL-6的水平。
　　3.利用omlipo全自動(dòng)特定蛋白儀，以 C反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑盒（散射比濁法）檢測(cè)患者血清中CRP的水平。
　　4.采用人腫瘤壞死因子α(TNF-α)ELISA試劑盒檢測(cè)血清中TNF-α的水平。

17、r>　　結(jié)果：
　　1.對(duì)于胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者，兩組術(shù)后 IL-1水平均明顯高于術(shù)前，提示圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)提高了IL-1的表達(dá)，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)的發(fā)生。但是兩組之間術(shù)后相同時(shí)間相比無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.對(duì)于胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者，兩組之間相比術(shù)后第1天，第3天IL-6水平嚴(yán)格血糖控制組明顯低于傳統(tǒng)對(duì)照組。提示嚴(yán)格血糖控制能夠在術(shù)后早期降低IL-6的表達(dá)。
　　3.對(duì)于胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患

18、者，兩組患者術(shù)后 CRP均明顯高于術(shù)前。兩組之間相比術(shù)后第1天、第3天及第7天CRP水平嚴(yán)格血糖控制組均低于傳統(tǒng)血糖控制組，嚴(yán)格血糖控制能夠降低術(shù)后炎癥反應(yīng)水平。
　　4.兩組患者術(shù)后TNF-α的表達(dá)水平比術(shù)前明顯升高。兩組之間相比術(shù)后第3天有差異，嚴(yán)格血糖控制組低于傳統(tǒng)血糖控制組。提示胃切除術(shù)后炎癥指標(biāo)上升的同時(shí)嚴(yán)格血糖控制能夠降低術(shù)后早期TNF-α的表達(dá)。
　　結(jié)論：
　　1.對(duì)于胃切除術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的糖尿病患者，嚴(yán)