冠心病合并糖尿病患者的血糖控制

1、冠心病合并糖尿病患者的血糖控制,解放軍總醫(yī)院 老年內(nèi)分泌科李 春 霖,IFG空腹血糖減損;IGT糖耐量減損;IPH單純負(fù)荷后高血糖,,,,,空腹血糖,負(fù)荷后血糖,6.1mmol/L,7.0mmol/L,7.8mmol/L,11.1mmol/L,,IPH,IFG/IGT,IGT,IFG,,T2DM,NGT,糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[靜脈血],我國(guó)糖尿病患病率呈顯著上升趨勢(shì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì) http://www.cdsnet

2、.org.cn/page.jsp?id=15中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008, 24: 2a1-22,最新糖尿病患病率調(diào)查,Wenying Yang, et al , Prevalence of Diabetes among Men and Women in China. NEW ENGLAND JOURNAL of MEDCINE, 2010, 362：1090-1101,,標(biāo)化后9.7%,世界糖尿病

3、第一大國(guó),,糖尿?。?9240萬(wàn)糖尿病前期： 1.482億,并發(fā)癥是糖尿病致死致殘的主要原因,糖尿病視網(wǎng)膜病變,工作年齡成人致盲的第一位原因1,糖尿病腎病,終末期腎病的第一位原因2,心血管疾病,中風(fēng),心血管死亡和中風(fēng)增加2 到 4 倍3,糖尿病神經(jīng)病變,非創(chuàng)傷性截肢的第一位原因 5,80%的糖尿病患者 死于心血管事件4,1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (S

4、uppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes C

5、are 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.,2型糖尿病自然病程與血管病變結(jié)局,,尚在代謝正常狀態(tài) 基因？ 環(huán)境？,,代謝綜合征胰島素抵抗,,,進(jìn) 展,結(jié) 局,啟 動(dòng),心腦血管疾病腎病視網(wǎng)膜病變,血糖,,,胰島素抵抗,β細(xì)胞功能,Diabetes,Dyslipidemia,Abdominal Obesity,Hypertension,Insulin Resistance,Proinflammat

6、ory,Prothrombotic,糖尿病的多重危險(xiǎn)因素聚集,CHD, T2DM,非糖尿病,- +,心腦血管事件發(fā)生率 (%),心血管事件,心肌梗死,卒中,- +,,,,,,,,,,,,2型糖尿病,既往心肌梗死病史患者,,- +,- +,- +,- +,,,,,,,Haffner SM,et al. NEJM 1998, 229-234,East-West研究:7年隨訪,糖尿病患者心腦血管

7、事件發(fā)生率增加,Malmberg K, et al. Eur Heart J 1988;9:259–64.,糖尿病患者心肌梗死發(fā)病率增高,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,,,,糖尿病,患者比例 (%),住院期間,1年,死亡率,341例連續(xù)收治的心梗患者,81例DM vs.260例非DM,無(wú)糖尿病,致死性再梗,25%,16%,53%,28%,14%,30%,,,,Niskanen et al Diabetes Care

8、1998;21:1861-1869,,,,,,,,,,,,,,,,,10年,133例新診斷2型DM vs. 144例對(duì)照,15年前瞻性研究,,糖尿病患者心血管死亡危險(xiǎn)增加,,男性P<0.001,女性P<0.001,,,,C,C,D,D,C,C,D,D,,,,,,,%,%,50,40,30,20,10,0,50,40,30,20,10,0,,,男性P<0.001,女性P<0.001,,,,,,5年,15年,,D

9、－糖尿病組C－對(duì)照組,,,,,,,,,,,,,,,,總死亡率,心血管死亡率,如何降低糖尿病患者的并發(fā)癥,尤其是高致死性的心血管并發(fā)癥呢?,多種心血管危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù),Steno-2研究：多重危險(xiǎn)因干預(yù)的指標(biāo),總脂肪攝入30分鐘，每周5次戒煙應(yīng)用ACEI或/和ARB降低血壓，血壓<130 / 80 mmHg總膽固醇<175mg/dl；TG<150mg/dlHbA1c<6.5%,Gæde P,

10、 Vedel P, Larsen U, et al: N Engl J Med 348:383-393, 2003,STENO-2研究：強(qiáng)化治療的達(dá)標(biāo)比例,Gaede P. et al., N Engl J Med 2003; 348:383-93.,,HbA1c<6.5%,膽固醇<4.5 mmol/l,甘油三酯<1.7 mmol/l,收縮壓<130 mm Hg,強(qiáng)化 常規(guī),p<0.0001,p=0.

11、06,p=0.19,p=0.001,強(qiáng)化 常規(guī),強(qiáng)化 常規(guī),強(qiáng)化 常規(guī),%,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,舒張壓<80 mm Hg,p=0.21,強(qiáng)化 常規(guī),,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Steno2 研究 強(qiáng)化治療對(duì)心血管復(fù)合終點(diǎn)的影響,P Gaede, et al. NEJM 348:383-393, 2003,,改變糖尿病的治

14、療理念,,單因素控制,多重危險(xiǎn)因素干預(yù)降低并發(fā)癥,糖尿病心血管危險(xiǎn)因素干預(yù),改善生活方式,改善生活方式有助于控制血糖、血脂和血壓異常飲食：建議給予低糖，低脂飲食并控制飲酒對(duì)于那些選擇應(yīng)用胰島素制劑的人群，建議他們?cè)诰筒蜁r(shí)攝入定量的碳水化合物適當(dāng)?shù)貞?yīng)給予應(yīng)用飲食預(yù)防和治療低血糖的建議鍛煉：根據(jù)個(gè)體的意愿和能力，逐漸開(kāi)始體育鍛煉，并設(shè)定個(gè)體化的和具體的目標(biāo)鼓勵(lì)增加體育鍛煉時(shí)間和頻率，可以增加到每周運(yùn)動(dòng)3-5天,每次30－45

15、分鐘，或者一周累積體育鍛煉時(shí)間達(dá)到150分鐘,International Diabetes Federation, Global Guideline for Type 2 Diabetes，2005.,改善生活方式顯著降低慢性病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),Arch Intern Med., 2009; 169 (15): 1355-1362,Williamson DF, et al. Diabetes Care 2000 ;23:1499-504,糖尿

16、病患者減輕體重對(duì)死亡率的影響,,,,,,,體重降低者各種死亡率顯著降低,5040302010 0,調(diào)整后死亡率減少比率,,,,,,,4,970位超重的糖尿病患者,隨訪12年,所有死因,心血管病,糖尿病相關(guān),肥胖相關(guān)癌癥,American Cancer Society's Cancer Prevention Study,降糖治療的反思,無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的經(jīng)驗(yàn)降糖DCCT、UKPDS之后的強(qiáng)化降糖全面控制全面控

17、制各種代謝異常，理性降糖！,,HbA1Ｃ (%),,單一口服降糖藥治療,飲食和鍛煉,口服降糖藥 聯(lián)合治療,口服降糖藥+ 基礎(chǔ)胰島素,單一口服降糖藥治療劑量遞增,糖尿病病程,口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射,HbA1C = 6.5%,,HbA1C = 7%,10,9,8,7,6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,傳統(tǒng)階梯式降糖治療,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631.,,與糖

18、尿病相關(guān)的死亡,,21%,心臟病,,14%,截肢或致命性外周血管疾病,,43%,,12%,卒中,HbA1c,1%,微血管并發(fā)癥，如腎病和失明,,37%,HbA1C每下降1%，就能能顯著降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（UKPDS）,Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-12.,20年隨訪研究,HbA1c越低，并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越小,發(fā)病率/1000個(gè)患者年,HbA1c (%),20,40,60

19、,80,5,6,7,8,9,10,11,0,0,正常HbA1c,微血管并發(fā)癥,心肌梗死,,,Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412.,,,生活方式+OAD 單藥治療,,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,,,,,2型糖尿病的藥物治療-血糖達(dá)標(biāo),生活方式干預(yù)和二甲雙胍,加基礎(chǔ)胰島素 (最有效),加磺脲類(lèi)(最便宜),加TZD (無(wú)低血糖),加TZD,強(qiáng)化胰島素**,加基礎(chǔ)胰

20、島素**,加磺脲類(lèi),強(qiáng)化胰島素 + 二甲雙胍 +/? TZD,,,,,,,加基礎(chǔ)或強(qiáng)化胰島素c,,如果 HbA1c ?7%*,如果HbA1c ?7%,如果HbA1c ?7%,* 每3個(gè)月復(fù)查HbA1c，直到HbA1c <7%, 然后至少每6個(gè)月復(fù)查一次** 根據(jù)療效和費(fèi)用，較好的選擇,2006年ADA的治療流程,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,強(qiáng)化降糖過(guò)程中出

21、現(xiàn)的低血糖和體重增加可能提高患者死亡率,Dluhy RG, et al. N Engl J Med 2008;358:2630-3.,,,? P<0.05,,,ADVANCE:大血管事件,,從ADVANCE到ACCORD強(qiáng)化治療難以改善患者的預(yù)后,ADVANCE:N Engl J Med 2008;358:2560-72. ACCORD:N Engl J Med 2008;10:1056,,,c,,常規(guī)控制,強(qiáng)化控制,隨訪時(shí)

22、間（月）,累積發(fā)生率%,p=0.32,全因死亡率：%,,,1,2,3,4,5,6,0,5,10,15,常規(guī)：HbA1c=7.0%,強(qiáng)化：HbA1c=6.4%,,n=10,251,治療時(shí)間：年,以HbA1c達(dá)標(biāo)為中心的治療模式大血管事件并沒(méi)有明顯獲益，甚至有害,ACCORD,三個(gè)研究的共性：病程長(zhǎng)、CVD并發(fā)癥多、血糖控制不佳,強(qiáng)化降糖導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖增加！體重增加！,強(qiáng)化治療增加重度低血糖發(fā)生率,The Action to Contr

23、ol Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med2008; 358: 2545-59Duckworth W. et al. N Engl J Med 2009;360(2):129-139.ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72,,,重度低血糖發(fā)生率（%/年）,強(qiáng)化組,常規(guī)組

24、,,,,,,,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,ACCORD,ADVANCE,VADT,,,,,,,2.1%/年,0.3%/年,2.4%/年,,,,低血糖是預(yù)測(cè)心血管死亡首要因素（VADT）,4.042(1.449,11.276),1.213(1.038,1.417),0.699(0.536,0.910),2.090(1.518,2.877),3.116(1.744,5.567),風(fēng)險(xiǎn)比（可信限）,P值,0.01,0.02

25、,0.01,<0.01,<0.01,Duckworth WC et al. ADA, OP. June 2008.,,,,低血糖,HbA1c,HDL,年齡,既往事件,,0,2,4,6,8,10,12,,,,,,,低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027,— 心肌梗死~血糖的“

26、J”形相關(guān),高血糖,低血糖,高,低,,,新診斷，病程短 強(qiáng)化降糖治療確實(shí)可能帶來(lái)長(zhǎng)期的心血管受益 年齡大，病程長(zhǎng)，合并癥多 患者進(jìn)一步降低HbA1c到6.5%以下或接近正常6.0%的臨床益處并不明顯（ADVANCE 、VADT）甚至有害（ACCORD)。 與常規(guī)治療相比，強(qiáng)化治療反而增加具有以下基線特征的患者的死亡 率： A1C>8.5%/神經(jīng)病變史/阿司匹林服用史。,循證醫(yī)學(xué)支持個(gè)體化治療,Mil

27、ler ME et al., BMJ 2010;340:b5444.,,,個(gè)體化治療,,目標(biāo)設(shè)定按照以下因素個(gè)體化（individualized)去設(shè)定根據(jù)患者個(gè)體情況選擇嚴(yán)格的或相對(duì)寬松的血糖控制方案,控制目標(biāo)的個(gè)體化設(shè)定,2009年/2010年ADA臨床指南,Standards of Medical Care in Diabetes—2009. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Sup

28、plement 1,S13-S61Standards of Medical Care in Diabetes—2010. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1.S11-S61,,糖尿病病史 年齡/預(yù)期壽命 共存疾病情況 已知冠心病或嚴(yán)重微血管并發(fā)癥 低血糖昏迷 患者具體情況,HbA1C是血糖控制的最基本目標(biāo),T2DM個(gè)體化治療策略,Standards of Medical

29、Care in Diabetes—2009. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1,S13-S61Standards of Medical Care in Diabetes—2010. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1.S11-S61,適應(yīng)人群：糖尿病病程短，生存期長(zhǎng)，無(wú)嚴(yán)重冠心病 控制目標(biāo)：A1C<7%, 如果無(wú)明顯低

30、血糖發(fā)生，可以控制更加嚴(yán)格,,嚴(yán)格的血糖控制,適應(yīng)人群：嚴(yán)重低血糖發(fā)生史；生存期有限；嚴(yán)重的微血管或大 血管并發(fā)癥；合并多種疾病；糖尿病病程長(zhǎng) 控制目標(biāo)：比A1C<7% 寬松的血糖控制目標(biāo),,相對(duì)寬松的血糖控制,,特殊人群的血糖控制,嚴(yán)格的血糖控制——新診斷患者,ACCORD, ADVANCE 和VADT研究亞組分析從強(qiáng)化降糖治療中受益最多的患者具備以下特征:,,對(duì)于大部分新診斷患者而言，強(qiáng)化降糖治療應(yīng)盡早開(kāi)始,較低的基

31、線HbA1c 較短的糖尿病病程 無(wú)心血管疾病,對(duì)于年齡大，病程長(zhǎng)，合并癥多的患者設(shè)定相對(duì)寬松的控制目標(biāo)逐步地降低HbA1C 尤其注意避免低血糖加強(qiáng)對(duì)并發(fā)癥的管理藥物選擇時(shí)應(yīng)警惕藥物相互作用,相對(duì)寬松的血糖控制——年齡大，病程長(zhǎng)，合并癥多,Del Prato S et al., Int J Clin Pract, February 2010, 64, 3, 295–304,,強(qiáng)化治療對(duì)這類(lèi)患者的大血管收益仍不明確,St

32、andards of Medical Care in Diabetes—2010. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1.S11-S61,住院患者血糖控制目標(biāo)ADA2010,內(nèi)外科重癥監(jiān)護(hù)患者 血糖控制目標(biāo)為7.8-10mmol/L，而外科重癥監(jiān)護(hù)患者，血 糖在6.1-7.8mmol/L仍可接受。不建議降低至6.1mmol/L 以下。 非危重住院患者（接受胰島

33、素治療者） 推薦餐前7.8mmol/L，隨機(jī)血糖10mmol/L以下。,實(shí)際工作中考慮的：,針對(duì)病理生理機(jī)制，兼顧胰島素抵抗與胰島素分泌缺陷維持全天血糖穩(wěn)定，兼顧空腹血糖與餐后血糖不增加不良反應(yīng)如低血糖、體重增加、胃腸道不適等藥物間的相互作用醫(yī)療費(fèi)用,安全的前提下：全面控制全天血糖，包括空腹、餐后、HbA1c減少血糖波動(dòng)（控制高血糖、避免低血糖）保護(hù)胰島B細(xì)胞減輕胰島素抵抗早用藥、早聯(lián)合、早達(dá)標(biāo),糖尿病降糖治

34、療的策略,飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+二甲雙胍,加用以下藥物中的一種或多種： 噻唑烷二酮類(lèi)、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑,加用胰島素,超重\肥胖患者,3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo),3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo),飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑,加用胰島素,正常體重患者,3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo),口服降糖藥的作用部位,↑磺脲類(lèi)↑格列奈,胰腺,胰島素分泌受損,葡萄糖,↓葡萄糖

35、苷 酶抑制劑,腸道,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉脂肪,↓二甲雙胍±胰島素增敏劑,↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑,Michael T.et al.Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200 Krentz AJ,et al.Drugs.2005;65(3):385-411,單一OHA作用特點(diǎn)及降糖能力,單個(gè)干預(yù)措施的優(yōu)缺點(diǎn),DIABETES

36、CARE.2006; 29(8):1964,T2DM聯(lián)合療法的原則,掌握指征：?jiǎn)我凰幬锊荒軡M(mǎn)意控制血糖，聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚(yáng)不同類(lèi)型藥物的優(yōu)點(diǎn)，減輕不同類(lèi)型藥物的不足之處生活方式（飲食、運(yùn)動(dòng)）改進(jìn)為最基本治療提高藥物療效，加強(qiáng)藥物安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥考慮費(fèi)用-效果因素,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,促進(jìn)胰島素分泌制劑

37、 （磺酰脲類(lèi)、餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑） ?-糖苷酶抑制劑,,,,,,,雙胍類(lèi),噻唑烷二酮類(lèi),巧用OHA降糖機(jī)制差異，合理互補(bǔ),Stonehouse AH,et al. Expert Opin Pharmacother. 2006 Oct;7(15):2095-105.,口服降糖藥物進(jìn)展,增加靈活性：餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑增加順應(yīng)性：長(zhǎng)效制劑及各種控釋或緩釋制劑 如瑞益寧、緩釋達(dá)美康、緩釋二甲雙胍聯(lián)合制

38、劑：二甲雙胍與多種口服藥物聯(lián)合 如優(yōu)降糖與二甲雙胍的聯(lián)合、羅格列酮與二甲雙胍的聯(lián)合新的不同作用機(jī)制的藥物 如GLP-1類(lèi)似物（百泌達(dá)）、DPP-4抑制劑（西格列汀）等,DPP-4 抑制劑與GLP-1類(lèi)似物的差異,總 結(jié),并發(fā)癥是導(dǎo)致2型糖尿病患者致殘和死亡的主要原因2型糖尿病治療的目標(biāo)應(yīng)從單純的血糖控制轉(zhuǎn)換至早期 多重危險(xiǎn)因素的干預(yù)早期多重危險(xiǎn)因素的干預(yù)可顯著降低2型糖尿病患者的 大/微血管并