結(jié)直腸癌患者SCN9A遺傳變異與奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性易感性研究.pdf

1、目的：
　　奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類制劑，其外周神經(jīng)毒性發(fā)生率極高，是奧沙利鉑最具特征性的不良反應(yīng)。奧沙利鉑引起的外周神經(jīng)毒性（oxaliplatin-induced peripheral neuropathy, OXLIPN）可以表現(xiàn)為急性毒性反應(yīng)和慢性毒性反應(yīng)。急性毒性反應(yīng)在輸注奧沙利鉑期間到用藥后一兩天出現(xiàn)，急性毒性反應(yīng)遇冷刺激可以引起或加重。慢性毒性反應(yīng)不因冷刺激觸發(fā)，呈明顯劑量依賴性。奧沙利鉑的藥物基因組學(xué)

2、研究，將有望根據(jù)患者的遺傳特征設(shè)計(jì)個(gè)體化用藥方案，使患者在不發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的前提下獲得最佳療效。目前關(guān)于OXLIPN藥物基因組學(xué)研究主要限于奧沙利鉑代謝過程的相關(guān)基因，其遺傳變異不足以完全解釋OXLIPN個(gè)體化差異，而關(guān)于奧沙利鉑的作用靶點(diǎn)——電壓門控性鈉離子通道藥物基因組學(xué)研究報(bào)道很少。人SCN9A基因表達(dá)產(chǎn)物hNav1.7鈉通道在OXLIPN中起著尤為重要的作用，是OXLIPN藥物基因組學(xué)研究中重要靶標(biāo)。通過檢索Genbank數(shù)據(jù)

3、庫(kù)，發(fā)現(xiàn)人SCN9A外顯子區(qū)有潛在功能改變的多態(tài)位點(diǎn)rs3750904、rs6746030、rs12478318，選擇次三位點(diǎn)作為本項(xiàng)目研究位點(diǎn)。我們擬分析SCN9A外顯子區(qū)有潛在功能改變的遺傳多態(tài)位點(diǎn)rs3750904、rs6746030、rs12478318與結(jié)直腸癌患者奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性易感性的關(guān)系，為奧沙利鉑個(gè)體化用藥提供新的科學(xué)依據(jù)。
　　方法：
　　1、第一步收集收集168例接受含奧沙利鉑化療方案治療的結(jié)直腸癌

4、患者的外周血，提取DNA，-20℃冰箱保存。
　　2、第二步對(duì)化療患者進(jìn)行問卷調(diào)查，收集化療臨床資料，采用通用的NCI-CTC關(guān)于奧沙利鉑特定標(biāo)準(zhǔn)結(jié)對(duì)化療患者行奧沙利鉑神經(jīng)毒性評(píng)估
　　3、對(duì)SCN9A上的rs3750904、rs6746030、rs12478318進(jìn)行基因分型
　　4、將年齡、性別、體重指數(shù)、化療方案（FOLFOX或XELOX）、奧沙利鉑累計(jì)用量、奧沙利鉑輸注速度等非遺傳因素納入多因素回歸方程，以sp

5、ss17.0軟件通過有序回歸分析SCN9A外顯子基因型、單倍體型與0-Ⅳ度OXLIPN的關(guān)聯(lián)；以相加/相乘模型分析遺傳-非遺傳因素交互作用在0-Ⅳ度OXLIPN中的作用。
　　結(jié)果：
　　1、單因素回歸分析結(jié)果提示結(jié)果顯示，不同性別的患者男性III級(jí)奧沙利鉑神經(jīng)毒性構(gòu)成比最高．為42.3％；不同體重指數(shù)分組的患者中體重指數(shù)小于等于18.5組的患者III級(jí)奧沙利鉑神經(jīng)毒性構(gòu)成最高，為60.0％；不同累計(jì)劑量分組的患者，當(dāng)劑量為

6、1080mg/㎡時(shí)III級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率為58.5%，基因型rs3750904堿基為C/T或C/C0級(jí)神經(jīng)毒性患者構(gòu)成比為64.8%；基因型rs12478318堿基為G/T0級(jí)神經(jīng)毒性患者構(gòu)成比為71.4%。不同性別、體重指數(shù)、奧沙利鉑累計(jì)用量、奧沙利鉑輸注速度、基因型rs3750904、基因型rs12478318等級(jí)構(gòu)成的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)，
　　2、多因素有序分析結(jié)果顯示累計(jì)劑量為一個(gè)危險(xiǎn)因素(OR>1)，并隨著

7、劑量的增大患神經(jīng)毒性的危險(xiǎn)因素越大；輸液速度呈現(xiàn)減緩輸液速度可減少神經(jīng)毒性的誘發(fā)；基因突變型為保護(hù)因素(OR<1)，擁有基因rs3750904、基因rs12478318突變的患者發(fā)生神經(jīng)毒性減小。根據(jù)OR值得知，對(duì)奧沙利鉑神經(jīng)毒性嚴(yán)重程度等級(jí)分類影響最大的因素為突變基因型rs3750904(OR為0.008)，其次為突變的基因rs12478318(OR為0.125)
　　3、兩因素交互分析結(jié)果顯示突變型基因rs3750904在4種

8、等級(jí)累積劑量中均有相關(guān)性（OR值分別為0.0042、0.0005、0.0001、0.0003），在累積劑量為840mg/㎡,突變型基因A更具有保護(hù)意義。突變型基因rs3750904與突變型基因rs12478318和野生型基因rs12478318交互作用OR值均小于1，均表現(xiàn)協(xié)同作用。
　　結(jié)論：
　　1、奧沙利鉑神經(jīng)毒性是一種劑量限制型，隨著累積劑量增加患神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)增加。
　　2、基因型SCN9A多肽位點(diǎn)rs3750