環(huán)糊精延緩動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用及其機(jī)制研究.pdf

1、環(huán)糊精作為藥物載體在藥物學(xué)方面被廣泛應(yīng)用，最近幾年作為藥物用于治療C型尼曼匹克氏等特殊疾病。由于環(huán)糊精“腔內(nèi)疏水，腔外親水”獨(dú)特立體結(jié)構(gòu)，環(huán)糊精具備剔除脂蛋白復(fù)合分子中或活細(xì)胞表面脂質(zhì)分子的能力，尤其是膽固醇。多種血漿脂蛋白和細(xì)胞被證實(shí)參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，其中低密度脂蛋白膽固醇水平與氧化型低密度脂蛋白濃度是誘發(fā)該疾病的關(guān)鍵因素。鑒于環(huán)糊精特性與動(dòng)脈粥樣硬化誘因之間的關(guān)聯(lián)，我們推測(cè)環(huán)糊精可以剔除血漿脂蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)細(xì)

2、胞表面的膽固醇等脂質(zhì)分子，改變其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)或功能，最終影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。本課題旨在驗(yàn)證此推測(cè)，揭示環(huán)糊精抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用及其潛在機(jī)制。
　　為揭示環(huán)糊精抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，選擇ApoE-/-小鼠為模型小鼠，以2-羥丙基-β-環(huán)糊精為代表，進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明：環(huán)糊精能顯著降低血清甘油三酯含量、降低ox-LDL水平、減少血管脂質(zhì)斑塊量等，最終有效緩解動(dòng)脈粥樣硬化的病發(fā)進(jìn)程。
　　為探討環(huán)糊精延緩動(dòng)脈粥樣硬化

3、的可能機(jī)制，檢測(cè)不同種類不同濃度環(huán)糊精對(duì)血液主要脂蛋白LDL與HDL的結(jié)構(gòu)與體外氧化影響及原因，結(jié)果顯示環(huán)糊精能剔除這兩者的部分脂類成分，能抑制這兩類脂蛋白的氧化，抑制效果呈濃度依賴性，揭示環(huán)糊精延緩AS的可能機(jī)制1：環(huán)糊精影響LDL結(jié)構(gòu)成分并抑制其氧化；可能機(jī)制2：環(huán)糊精影響HDL的成分并抑制其氧化。為進(jìn)一步探討作用機(jī)制，設(shè)計(jì)細(xì)胞與分子實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)環(huán)糊精對(duì)單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間粘附作用的影響及機(jī)制，結(jié)果表明環(huán)糊精通過(guò)影響?zhàn)じ椒肿覫C

4、AM-1、VCAM、E-Selectin的分泌、細(xì)胞骨架及其相關(guān)分子，顯著抑制單核細(xì)胞THP-1與內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC的黏附，后者是動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵步驟，這揭示了環(huán)糊精延緩AS的可能機(jī)制3：環(huán)糊精能減少內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的分泌等，抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。
　　總而言之，本論文明確了環(huán)糊精抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。由于動(dòng)脈粥樣硬化的誘發(fā)因素復(fù)雜多樣，故環(huán)糊精抗動(dòng)脈粥樣硬化的幾種機(jī)制可能會(huì)相互干擾或影響，或許會(huì)如同文中所描述那樣錯(cuò)