β淀粉樣蛋白聚集的聚合物納米抑制劑的設(shè)計(jì)合成和作用.pdf

1、阿爾茲海默癥（AD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病機(jī)理與β淀粉樣蛋白（Aβ）的自聚集密切相關(guān)。近年來的研究表明，聚合物納米粒子可以通過特殊的表面性質(zhì)抑制Aβ的纖維化聚集，但抑制機(jī)理尚不明確。
　　本論文首先合成了具有不同負(fù)電荷基團(tuán)密度的疏水性納米粒子，考察了其對(duì)Aβ聚集的抑制效果。利用定量的N-叔丁基丙烯酰胺與不同濃度的丙烯酸通過共聚集反應(yīng)，合成了一系列具有相近粒徑的共聚物納米粒子，利用掃描電鏡、熒光、細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)等方法研究了

2、這些納米粒子對(duì)Aβ42聚集的抑制及解毒作用。結(jié)果表明，合成的納米粒子對(duì)Aβ42的纖維化及其毒性具有明顯抑制效果，且這種抑制效果是濃度依賴性的。研究發(fā)現(xiàn)存在一個(gè)最適的表面負(fù)電荷密度，在該密度下的負(fù)電荷納米粒子NP10對(duì)Aβ的聚集具有最佳的抑制效果。此發(fā)現(xiàn)有力的支持了我們提出的“疏水結(jié)合-靜電排斥”（HyBER）的作用機(jī)理。該機(jī)理認(rèn)為，表面負(fù)電荷基團(tuán)和疏水基團(tuán)對(duì)疏水結(jié)合的Aβ分子粒子具有平衡的相反作用力，導(dǎo)致Aβ分子拉伸，阻礙其形成毒性較大

3、的β-片層結(jié)構(gòu)。
　　沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）是一種廣泛研究的Aβ聚集抑制劑。本論文在上述納米抑制劑研究的基礎(chǔ)上，研究了NP10與EGCG構(gòu)成的雙抑制劑系統(tǒng)對(duì)Aβ聚集的協(xié)同作用。研究表明，低濃度的EGCG和NP10共同作用的抑制效果明顯高于兩種物質(zhì)單獨(dú)作用下抑制效果的疊加?；诖税l(fā)現(xiàn)，提出雙抑制劑系統(tǒng)的協(xié)同作用機(jī)理。這種低濃度下抑制劑的協(xié)同作用將為AD預(yù)防和治療藥物開發(fā)提供新思路。
　　此外，一些過渡金屬離子，如Z

4、n2+和Cu2+，與Aβ的聚集過程具有密切聯(lián)系，可促進(jìn)了Aβ形成具有更高毒性的無規(guī)則聚集體，而且聚集過程中產(chǎn)生的氧化壓力具有神經(jīng)毒性。本論文以前述負(fù)電荷共聚物納米粒子為基礎(chǔ)，通過與金屬螯合劑亞胺基二乙酸（IDA）共聚合，設(shè)計(jì)合成了帶有金屬螯合作用基團(tuán)的共聚物納米粒子IDA-NP。結(jié)果表明，IDA-NP是一種雙功能納米粒子，同時(shí)具有金屬螯合性和對(duì)Aβ聚集的抑制作用，在Zn2+存在和不存在條件下均能有效抑制Aβ聚集，降低其導(dǎo)致的細(xì)胞毒性。<