EGFR-TKI聯(lián)合化療一線治療EGFR突變陽性NSCLC的隨機對照研究.pdf

1、目的:
　　本研究初步探究表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)與化療嵌入聯(lián)合一線治療EGFR敏感基因突變(+)的非小細胞肺癌(NSCLC)患者與單用EGFR-TKIs的療效差異與安全性評價。
　　方法:
　　1.本研究為多中心、前瞻性、隨機對照研究，選取時間為2014年1月至2016年12月，于山東省三級甲等醫(yī)院收治經(jīng)病理確診為EGFR敏感基因突變(+)的NSCLC初治患者，隨訪至2017年3月。統(tǒng)計

2、分析入組患者的一般資料、吸煙情況及EGFR各突變位點的陽性比率以減小選擇偏移。
　　2.將收治的符合入組標準的94例未經(jīng)治療的EGFR敏感突變(+)NSCLC患者隨機分配為①嵌入聯(lián)合治療組:接受4個周期（21天/周期）的化療（肺腺癌患者:卡鉑+培美曲塞;肺鱗癌患者:卡鉑+多西他賽），除化療當天及化療前后2天外均給予口服EGFR-TKIs治療（吉非替尼，厄洛替尼或?？颂婺幔?化療周期全部接受后患者每天接受口服EGFR-TKIs治療直

3、至病情出現(xiàn)進展、出現(xiàn)不可耐受的毒副反應或者死亡。②TKI s單藥組:每天僅服用EGFR-TKIs（吉非替尼，厄洛替尼或?？颂婺幔┲敝敛∏檫M展或出現(xiàn)不可耐受的毒性或死亡。
　　3.通過隨訪記錄NSCLC患者的以下指標:1)腫瘤影像學變化;2）血清腫瘤標志物:血癌胚抗原(CEA)、非小細胞肺癌相關(guān)抗原(CYFRA21-1)、糖類抗原CA-125（CA-125）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)等指標變化;3）主要不良反應:4）疾病進展時

4、間及生存時間。首要觀察指標是無進展生存期(PFS);其它觀察指標包括:有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、總生存期(OS)和不良反應發(fā)生率。
　　4.療效及安全性評價:按照RECIST療效評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)，以CR+PR記為ORR，以CR+PR+SD記為DCR;不良反應事件根據(jù)美國國立癌癥研究所制定的藥物常見毒性反應標準(NCI-CTCAE4.0)進行評價，隨訪評

5、估2月/次。
　　結(jié)果:
　　1.本研究共收錄94例EGFR敏感基因突變(+)的初治NSCLC患者，其中嵌入聯(lián)合組49例，TKIs單藥組45例。嵌入聯(lián)合組1例患者病理類型為肺鱗狀細胞痛，TKIs單藥組患者全部為肺腺癌類型;嵌入聯(lián)合組患者Exon-18、Exon-19、Exon-21基因突變率分別為2.0％(1/49)、44.9％(22/49)、53.1％(26/49)，TKIs單藥組患者Exon-18、Exon-19、Exo

6、n-21基因突變陽性率分別為0.0％(0/45)、46.7％(21/45)、53.3％(24/45);嵌入聯(lián)合組患者吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼使用百分比分別為22.4％(11/49)、20.4％(10/49)、57.1％(28/49);TKIs單藥組患者吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺崾褂冒俜直确謩e為22.2％(10/45)、17.8％(8/45)、60.0％(27/45)。
　　2.嵌入聯(lián)合組患者的平均PFS為16.63個月(95

7、％CI13.901-19.351)，TKIs單藥組的平均PFS為10.69個月(95％CI8.457-12.926)， P＜0.01。因研究終點為PD，且部分患者隨訪未完全結(jié)束，故而未能統(tǒng)計OS。
　　3.嵌入聯(lián)合組和TKIs單藥組NSCLC患者的客觀緩解率(ORR)分別為77.1％(37/48)、65.1％(28/43)，P＜0.01，疾病控制率(DCR)分別為93.8％(45/48)、83.7％(36/43),P＜0.001。

8、
　　4.聯(lián)合治療組NSCLC患者白細胞減少發(fā)生率為31.3％（≥3級2.1％）較TKIs單藥組9.3％（≥3級0％）明顯增加，P＜0.05;嵌入聯(lián)合組患者貧血發(fā)生率為22.9％（≥3級0％）較TKIs單藥患者明顯增高7.0％（≥3級0％），P＜0.05;血小板減少發(fā)生率兩組間患者無統(tǒng)計學差異。嵌入聯(lián)合組患者消化道不良反應（惡心嘔吐）、疲倦及脫發(fā)總發(fā)生率較TKIs單藥治療患者明顯增加。腹瀉、口腔黏膜炎、皮疹及轉(zhuǎn)氨酶升高總發(fā)生率兩組

9、間無統(tǒng)計學差異。兩組間不良反應事件發(fā)生率差異主要表現(xiàn)在1～2級不良反應之間的差異，≥3級嚴重不良反應事件(SAEs)發(fā)生率兩組間無統(tǒng)計學差異。嵌入聯(lián)合組中10例患者因毒副反應較重進行藥物減量，TKIs單藥組3例患者進行藥物減量。所有患者毒副反應經(jīng)相應對癥治療后可好轉(zhuǎn)，無中斷治療病例。未發(fā)生藥物相關(guān)死亡事件，未記錄到間質(zhì)性肺炎及腎功能異常病例。
　　結(jié)論:
　　本研究發(fā)現(xiàn)以鉑類為基礎(chǔ)的化療插入EGFR-TKIs組合療法作為一線