4-N-苯氨基喹啉衍生物的合成及膽堿酯酶抑制活性研究.pdf

1、老年癡呆主要表現(xiàn)為老年人的腦功能障礙，以智力衰退和行為、人格變化為特征的一種病癥。其中阿爾茨海默病(AD)是老年性癡呆的主要病癥。隨著世界人口老齡化進(jìn)程的加快，AD的發(fā)病人數(shù)逐年上升。神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在著兩種膽堿酯酶：乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BChE)。目前臨床上主要用乙酰膽堿酯酶抑制劑來治療AD。有研究表明AChE/BChE雙重抑制劑對(duì)治療AD更為有利。
　　喹啉衍生物及其類似物具有多種生理活性并廣泛應(yīng)用于臨床，且他

2、克林作為AChE抑制劑曾用于治療AD。近年來，大量研究表明，包含4-N-芳氨基喹啉結(jié)構(gòu)的化合物具有較強(qiáng)的膽堿酯酶抑制作用和神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。在此基礎(chǔ)上，本文經(jīng)過10或11步路線合成了24個(gè)未見報(bào)道的4-N-苯氨基喹啉類衍生物，并采用Ellman法進(jìn)行了目標(biāo)化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶(BChE)的抑制活性研究。
　　測(cè)試結(jié)果顯示，所有化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶都具有一定的抑制活性，其中化合物10a、10c、10e、10i、12的抑

3、制活性尤為突出，其IC50值都小于1μmol/L。對(duì)于丁酰膽堿酯酶，10a、12、13的抑制活性較為顯著，都強(qiáng)于陽性對(duì)照品加蘭他敏。
　　測(cè)試結(jié)果分析表明，在4-N-取代苯胺環(huán)上連有吸電子基團(tuán)時(shí)，其 ChE抑制活性增強(qiáng)；當(dāng)連有供電子基團(tuán)時(shí)，會(huì)降低其活性。當(dāng)喹啉環(huán)上連有伸長(zhǎng)的胺類片段時(shí)，極大地提高了目標(biāo)化合物的膽堿酯酶抑制作用。季銨鹽片段能顯著增加抑制活性，而1-甲基哌嗪基能穿過生物膜和進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。對(duì)于這類化合物的構(gòu)效關(guān)系還需