氟苯尼考溶液的穩(wěn)定性及其β-環(huán)糊精包合物研究.pdf

1、氟甲砜霉素又稱氟苯尼考(FL)，通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的核糖體起作用;其抗菌譜廣，殺菌作用強(qiáng)，廣泛用于治療豬、牛、禽及水產(chǎn)動(dòng)物的細(xì)菌性疾病。但是氟苯尼考不水溶，制備溶液制劑須用有機(jī)溶劑溶解，影響氟苯尼考的生物利用度;而且穩(wěn)定性差，容易發(fā)生降解影響藥效。本論文通過氟苯尼考抑菌活性的變化，研究氟苯尼考在酸性、中性及堿性溶液中的穩(wěn)定性和降解變化;并用β-環(huán)糊精對(duì)氟苯尼考進(jìn)行包合，制備氟苯尼考β-環(huán)糊精包合物，以期提高氟苯尼考的水溶性和穩(wěn)定性。

2、
　　常用的氟苯尼考含有兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，左旋型和右旋型，氟苯尼考(1R、2S)左旋體構(gòu)型具有抗菌活性;而其右旋光學(xué)異構(gòu)體(1S、2R)構(gòu)型本身并無活性，甚至有可能對(duì)氟苯尼考的活性有一定的抑制作用。通過氟苯尼考在中性環(huán)境下的液相圖可以看出其結(jié)構(gòu)并未隨時(shí)間而發(fā)生變化，但是其抑菌活性隨著時(shí)間的增加而消失。由此推測(cè)氟苯尼考溶于水中以后可能發(fā)生了結(jié)構(gòu)的變化，由右旋的氟苯尼考變成了左旋的氟苯尼考，從而使其抑菌活性消失但是其結(jié)構(gòu)并未發(fā)生變化。<

3、br>　　將氟苯尼考配成酸性、中性及堿性溶液，用HPLC檢測(cè)其分解情況;用LC-MS對(duì)氟苯尼考進(jìn)行分解成分的結(jié)構(gòu)確認(rèn)。結(jié)果顯示:氟苯尼考在酸性和中性環(huán)境中是保持穩(wěn)定的，在堿性溶液中是不穩(wěn)定的，而且隨著時(shí)間的變化其含量也在發(fā)生變化。堿性環(huán)境中F離子被羥基取代生成甲砜霉素;酰胺鍵水解，胺基部分生成氟苯尼考胺，羥基部分生成二氯乙醛。二氯乙醛在堿性溶液中是不穩(wěn)定的，會(huì)轉(zhuǎn)化為二氯乙酸，最后生成二氯乙酸鈉，所以在液相圖中顯示出二氯乙醛的含量不穩(wěn)定。

4、甲砜霉素剛開始含量多，后來含量降低是因?yàn)樯傻募醉棵顾匾埠絮０锋I不穩(wěn)定，在堿性環(huán)境中，最后也會(huì)生成氟苯尼考胺和二氯乙醛。
　　通過單因素考察，選擇正交表L9(34)篩選制備氟苯尼考-β-環(huán)糊精包合物的最佳處方和制備工藝。將氟苯尼考溶于丙二醇中，用飽和水溶液法制備包合物;用掃描電鏡法(SEM)和差示掃描量熱分析(DSC)檢測(cè)包合物。結(jié)果表明:包合物的溶出度明顯高于氟苯尼考，在45min時(shí)包合物的累積溶出速率達(dá)到82.83％，而氟苯

5、尼考為12.43％，水溶性提高了6.67倍。實(shí)驗(yàn)表明:氟苯尼考-β-環(huán)糊精包合能夠改善難溶性藥物氟苯尼考的溶解度、從而提高其生物利用度。
　　隨著氟苯尼考代替氯霉素在獸醫(yī)上的臨床上的廣泛使用甚至濫用，細(xì)菌對(duì)氟苯尼考產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象越來越嚴(yán)重，一些常見病原菌如大腸桿菌等的耐藥率非常高。本文探討了氟苯尼考與小檗堿聯(lián)用對(duì)大腸桿菌的抑菌活性。聯(lián)合藥敏試驗(yàn):氟苯尼考的MIC為8ug/ml，小檗堿為32ug/ml，F(xiàn)IC指數(shù)為0.75，表明氟苯

6、尼考與小檗堿具有相加作用。小檗堿與氟苯尼考聯(lián)用后可能是由于消除了氟苯尼考的耐藥質(zhì)粒;也可能是小檗堿使細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性增加，以致氟苯尼考容易進(jìn)入大腸桿菌，使小檗堿的MIC值減少。
　　綜上:本文對(duì)氟苯尼考的降解進(jìn)行了初步研究，證明了氟苯尼考在不同環(huán)境下的降解情況;經(jīng)β-環(huán)糊精包合后的氟苯尼考，水溶性大大增加，有效的改善了氟苯尼考的水溶性;與小檗堿的聯(lián)用也能為改善氟苯尼考的耐藥性提供一定的參考。以上結(jié)果為對(duì)氟苯尼考的深入探究提供了一