apl的預后因素及治療課件

1、APL的預后因素及治療,河南省人民醫(yī)院血液科朱尊民13603712008,APL,APL的預后因素IDA在APL治療的作用 省人民醫(yī)院的資料匯報,概 況,ＡＰＬ 是急性髓細胞白血病的一個亞型Ｍ３ 發(fā)病率 AML １０％ ～１５％發(fā)病年齡 中位發(fā)病年齡約４０ 歲臨床特征 以嚴重的出凝血障礙 早期死亡率高，誘導分化治療有效。染色體 ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ２１）

2、產生ＰＭＬ／ＲＡＲα融合基因并編碼融合蛋白ＰＭＬ／ＲＡＲα融合蛋白的異常調控使粒細胞分化阻滯在早幼粒細胞階段，從而導致ＡＰＬ白血病的發(fā)生,影響APL治愈的因素,一 早期死亡 1 出血(5 %), 顱內出血，(2-3W) A 主要由異常高表達的ＡＮＸＡ２ 酶 活化大量的纖溶酶，纖溶酶過量降解纖維蛋白（原），導致原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進 B 組織因子增高所致的（ＤＩＣ） 異常增高的組織因子激活了凝血酶的生成

3、，導致下游凝血級聯反應活化，大量消耗凝血因子原發(fā)性纖溶亢進及ＤＩＣ 的重疊構成了十分復雜而嚴重的ＡＰＬ 出凝血并發(fā)癥誘發(fā)出血的常見因素 ( Cr 外周血早幼粒細胞數目，低FIB 、感染 年齡> 60 years, male sex, and fever),影響APL治愈的因素,2 誘導分化綜合征 （1.4%） DS以呼吸困難、不明原因的發(fā)熱、體重增加超過5 kg，不能解釋的低血壓、急性腎功能衰竭、影像學顯示

4、肺部浸潤及胸膜腔或心包積液為主要臨床表現；并需排除肺出血、感染性休克、肺炎及心功能衰竭 重癥DS患者出血相關的病死率為11％，無DS者出血相關病死率為4％ 相關因素 WBC計數>5×109／L 血肌酐水平異常升高(> 1.4mg/dL) [ECOG] score > 1 low albumin,影響APL治愈的因素,早期死亡 出血 誘導分化綜合征 (1.

5、4 %). 感染 (2.3 %) 細菌 真菌,影響APL治愈的因素,復發(fā) ３.６％ ～５.０％的患者復發(fā)且?guī)缀蹙鶠椋茫危訌桶l(fā) 對于ＡＰＬ 白血病細胞腦膜浸潤的原因 可能與ＡＰＬ 細胞表面異常蛋白的表達有關，比如高表達ＡＮＸＡ２ 蛋白，可過量形成纖溶酶，除了降解纖維蛋白／纖維蛋白原導致出血外，還可降解細胞外基質成分如纖連蛋白、層連蛋白及蛋白聚糖，并激活膠原酶降解膠原成分，從而促進ＡＰＬ 細胞的浸潤轉移,復發(fā),

6、,典型M3免疫表型,,,,,,,,,,,,,Cellular prognostic markers,CD5610 % APL 生物學特征: 初診 WBC 高共表達抗原 CD34, CD2, CD7, CD15, CD117 復發(fā)率高 the 5-year relapse rate was 22%forCD56+ compared to 10 % for CD56?Montesino

7、s Pet al (2011). Blood 117:1799–1805Lou Y, Ma Y, Suo S, Ni W,Wang Y, Pan H et al (2015) Prognosticsignificance of patients with newly diagnosed acute promyelocyticleukemia treated with arsenic trioxide-based frontline

8、. Leuk Res 39:,病例 1,白** M 47Y 于2014-12-27日入院血常規(guī) WBC 49.8×109/L RBC 3.87×1012/L HGB 117g/L PLT 27×109/L,,,Cellular prognostic markers,CD2 發(fā)生率 24 % 共表達 CD34 50% CD

9、34+CD2+ APL WBC 高生物學特征 微顆粒M3V,Cellular prognostic markers,CD2 XU CD2 positivity was associated with an increased rate of early death and with a reduced 5-year overall survival A multivariate analysis perfor

10、med including CD2, CD34, andCD56 indicated that CD2 was an independent risk factor for early deathXu F, Yin CX, Wang CL, et al (2014) Immunophenotypes and immune markers associated with acutepromyelocytic leukemia pro

11、gnosis. Dis Mark. art id 421906,病例2,石** 男 63Y 2015-12-14因頭暈乏力及皮膚瘀斑10天就診血常規(guī) HB 51G/L RBC 1.45×1012/L WBC 12.1×109/L PLT 27×109/L,,,Cellular prognostic markers,CD34 典型APL 不表達 25% 部分表達

12、生物學特征 WBC 高 50% &CD2 顆粒少 M3v,Cellular prognostic markers,CD34 114 APL 例 19 例CD34& CD2 特點 M3v (27 % vs 7 %) DS (55%vs 12 %) Relapse (37%vs 14 %) OS (88%vs 95 %)

13、 Breccia M, De Propris MS, Stefanizzi C, et al (2014) Ann Hematol 93:1819–1823,病例3,曹** 女 7歲，于2016.02.20 以皮膚瘀斑伴有發(fā)熱1周頭疼1天為主訴入住腦外科。血常規(guī) HB 74G/L RBC 2.49×1012/L WBC 8.4×109/L PLT 17×109/L,,,,,,

14、Molecular prognostic markers,FLT3-ITD生物學特征 凝血功能障礙發(fā)生率高135 APL patients 63 APL patients thrombotic events occurs during the induction phase of treatment. 血常規(guī) WBC 23.4 × 109/L &3.6× 109/L外周血白血病細胞數

15、高 LDH Mitrovic M, Suvajdzic N, Miljic P et al (2015) Thromb Res 135:588–593,,,,Molecular prognostic markers,FLT3-ITDCD34 CD2 expression ofM3v復發(fā)率高171 patients, 35 FLT3-ITD mutation. 隨訪38月 CR DFS OS

16、低 Lucena-Araujo AR, Kim HT, R et al (2014). Ann Hematol 93:2011–2015,,,,Molecular prognostic markers,FLT3-ITD早期死亡率高Gale and coworkers203 例? APLs (19 % vs 9 %)Kutny and coworkers 104 pediatric30 % vs3 %

17、Gale RE, Hills R, Pizzey A, et al (2005) Blood 106:3768–3778Kutny MA, Moser BK, Laumann K, J et al (2012). Pediatr Blood Cancer 59:662–667,,,,病例4,劉**性別：男年齡：7歲 2013-11-03 11:41右膝蓋疼痛1月余，發(fā)熱 7天,病例4,血常規(guī)：WBC 73.24×1

18、09/L，RBC 1.15× 1012/L，HB 38g/L，PLT 19×109/L骨髓象：骨髓增生明顯活躍，粒系異常增生，以早幼粒為主，可見Auer‘s小體免疫表型 CD117 CD13 CD33 CD123 CD2PML-RARα(+)FLT3-ITD (+)染色體：46,XY,t(15;17)(q22;q12)[20],病例4,治療 ATO +RA+ IDA 期間患者出現惡心、嘔吐，

19、反復頭痛，查頭顱MRI后診斷“腦梗塞”，因患者血小板低，給予中性治療后癥狀緩解 .1個療程后復查骨髓細胞形態(tài)學達完全緩解，PML/RARα融合基因陰性，染色體轉為正常核型。,IDA在APL治療的作用,,病例5,患者，女，28歲，以“間斷發(fā)熱半月余，加重2天”為于2015-1-1主訴入院。,IDA在APL治療的作用,2014-12-15日行“剖宮產術”，術后發(fā)熱，體溫達38℃，考慮術后吸收熱，給予對癥治療，好轉出院，出院后3天再次出現發(fā)

20、熱，并出現咳嗽、咳白色粘痰，就診于當地醫(yī)院，血常規(guī)結果提示：WBC 60.8×10^9/L，RBC 2.4×10^12/L，HGB73.2g/L，PLT73×10^9/L，給予“頭孢他啶、左氧氟沙星、清開靈”等治療無好轉，體溫升至40.3℃，伴頭痛、咯血，咳嗽、咳痰，行骨髓穿刺，結果提示：粒系增生極度活躍，以異常中性中幼粒細胞為主比值達65%，考慮急性髓系白血病，未經治療，為進一步治療來我院，門診以“急性白

21、血病 剖宮產術后”為診斷收入院。,IDA在APL治療的作用,入院查體： T 39.0℃ P 110次/分 R 30次/分 BP 126/40mmHg，貧血貌，雙下肢可見散在瘀斑，胸骨輕叩痛，右下肺呼吸音減低，雙下肺可聞及濕性啰音，以右側為重。,IDA在APL治療的作用,入院血常規(guī)： WBC 49.46×109/L RBC 1.87×1012/L； HGB 53g/L PLT 51× 109/L

22、 PT 15.7s APTT 33.2s FIB 2.39g/L FDP 375.2μg/ml D-二聚體4.7mg/L,IDA在APL治療的作用,2015-1-1 哌拉西林他唑巴坦 4.5 q8h、依替米星0.4 qd 抗感染治療,IDA在APL治療的作用,2015-1-2行骨穿初步結果回示：異常細胞占80%，POX強陽性CD38 CD117 CD13 CD33 CD64 MPO CD123診斷考慮“急性早幼粒細胞白血病

23、”給予維甲酸10mg tid po并予冷沉淀，新鮮冰凍血漿輸注,2015-1-4,IDA在APL治療的作用,2015年1月2日凝血功能示PT 21.20s；APTT 41s；FIB 1.62g/L； D-二聚體>20mg/L；FDP 160.57μg/ml；,IDA在APL治療的作用,3次血培養(yǎng)均為（-）G實驗(-),2015-1-3,2015-1-3,2015-1-3,IDA在APL治療的作用,1-3 聯合亞砷酸注射液

24、10mg/d伊達比星10mgX3d米卡芬凈 70mg/D1 50mg /d,誘導治療后白細胞數目變化情況,IDA在APL治療的作用,IDA在APL治療的作用,2015-1-13,2015-1-13,2015-1-13,IDA在APL治療的作用,2015-1-20,2015-1-20,2015-1-20,,,,IDA在APL治療的作用,2015-1-26,2015-1-26,2015-1-26,2015-1-4,2015-1-2

25、6,2015-2-9,2015-2-8,2015-2-8,2015-2-8,IDA在APL治療的作用,鞏固治療IA*4 +ATO*4(20d)+RACCR,病例 6,患者，祝××，男，50歲，以“間斷胸骨后疼痛10年，再發(fā)3小時”為主訴2014-8-31入住我院心內科。,現病史,10年前活動時出現胸悶、胸痛，波及前胸，向左肩、左臂、雙手放射，伴大汗、上腹部不適，持續(xù)2-3分鐘可緩解。之后偶有類似癥狀發(fā)作，未正規(guī)治

26、療。2月前飽餐后再次出現上述癥狀，持續(xù)10分鐘余可緩解，在南陽市中心醫(yī)院行冠狀動脈造影為：LAD：近段約90%狹窄，中段長段約75%狹窄，前向血流TIMI3級。LCX：近中段約95%狹窄，前向血流TIMI3級。RCA：中段約90%狹窄，前向血流TIMI3級。急赴我院在回旋支植入BUMA 2.75×35mm支架，在前降支植入BUMA 2.75×15mm支架，癥狀緩解。之后堅持服用阿司匹林、氯吡咯雷、瑞舒伐他汀等治療，上

27、述癥狀未再發(fā)作。3小時前患者休息時再次出現上述癥狀，為進一步診治來我院，門診以“1.冠心病 PCI 術后 冠心病急性冠脈綜合癥 心律失常 2.高脂血癥”收住。,既往史,“慢性胃炎”6年，未正規(guī)治療。腦梗塞2月， 糖耐量異常2月，牙齦出血1月。,個人史,吸煙20年余年，每天20-30支，飲酒史20余年，每天2-4兩。,T 36.3℃ P 77次/分 R 19次/ BP108/72mmHg牙齦出血、雙下肢可見散在瘀點，抽血處可見黃

28、豆大小血泡。結膜稍蒼白，口唇發(fā)紺，口腔粘膜出血點。胸骨無叩痛。雙肺呼吸音清粗，可聞及少許干濕羅音。心濁音界向左下擴大，心率77次/分，律不齊，A2>P2，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，無心包摩擦音。,初步診斷,1.冠心病 PCI 術后 急性冠脈綜合癥 心律失常 心功能不全　　2.高脂血癥 　 3.牙齦出血 　 4.腦梗塞　　5.糖耐量異常,IDA在APL治療的作用,20

29、14-9-1血常規(guī)示：WBC 14.95×10^9/L；RBC 2.19×10^12/L；HGB 72g/L；PLT 11×10^9/L；凝血功能：PT 18.7S；FIB 1.0g/L；FDP 34.9μg/ml；D-D2.4mg/L；,IDA在APL治療的作用,請我科會診，考慮血液系統(tǒng)疾病可能性大，建議骨穿并轉血液科2014-9-2轉入我科,骨穿電話回示AML-M3?,2014-9-2,IDA在AP

30、L治療的作用,免疫表型CD13 CD117 CD33 CD34 MPO CD11b染色體：46,XY,t(15;17)(q22;q12)[20]FLT-ITD (+),修正診斷,1、急性髓系白血病M3高危2、冠心病 CAG+PCI術后 急性冠脈綜合癥 心律失常（偶發(fā)房早） 左心擴大 心功能2-3級3、高脂血癥4、腦梗塞5、糖耐量異常,IDA在APL治療的作用,2014-9-2“維甲酸片 10mg tid聯合亞砷酸注射液

31、，10mg QD2014-9-3伊達比星針(善維達) 10mgx12014-9-5伊達比星針(善維達) 10mgx1,IDA在APL治療的作用,自2014-9-6（誘導治療第4天）起反復出現胸悶氣促伴大汗淋漓，查血常規(guī)：WBC 24.44×10^9/L；RBC 1.99×10^12/L；HGB 83g/L；PLT 21×10^9/L；肌酸激酶479U/L；肌酸激酶同工酶33U/L；乳酸脫氫酶4

32、93U/L；α-羥丁酸脫氫酶351U/L；乳酸脫氫酶同工酶1100U/L；BNP 6800ng/L,IDA在APL治療的作用,予停用亞砷酸，予長期應用“單硝酸異山梨酯”維持泵入， “呋塞米+螺內酯”利尿減輕心臟負荷治療，監(jiān)測血壓及電解質,IDA在APL治療的作用,2014-9-8 22:00至23：30頻繁出現3次胸悶，伴大汗，急查心肌酶譜及心梗全定量，乳酸脫氫酶1767U/L；肌酸激酶480U/L；肌酸激酶同工酶MB37U/L；肌鈣

33、蛋白I0.28μg/L；腦利鈉肽原9810ng/L；考慮急性冠脈綜合征，轉CCU治療,誘導治療后白細胞數目變化情況,CCU,,2014-9-27,2014-11-25,IDA在APL治療的作用,鞏固治療IDA 20 mg 20mg 10mg *5 RA復查 CCR,,APL治療亞砷酸10mg/d+維甲酸 30-50mg/d亞砷酸+維甲酸+蒽環(huán)類藥物(3-8d)高危的患者三誘導較好,省人民醫(yī)院M3患者資料匯報,201

34、0.01-2016.03 181例患者 有完整資料139例患者,,根據患者白細胞分層 低 ＜4×109 69 中：4×～10×109 37 高：＞10×109） 24,初診白細胞分層,CD34陽性率：25.18%,CD2陽性率：24.46%,CD56陽性率：7.9%,,CD34、CD2、CD56陽性組與陰性組初診

35、時WBC比較,治療方案,誘導治療前后染色體的轉陰率,總 結,APL&CD2 CD34 CD56及FLT-突變高危高?；颊哒T導治療 ATO+RA+IDA 達完全緩解時間更短，且可以減少誘導分化綜合征的發(fā)生對于冠心病心功能不全APL患者，ATRA早期聯合伊達比星治療可能會降低心臟不良事件的發(fā)生，降低死亡率亞砷酸在冠心病、心功能不全APL患者治療的利弊待進一步評價。高危APL鞏固治療盡可能應用IDA，降低復發(fā)率,102,謝謝！