抗繆勒氏管激素苗勒管抑制物作用機(jī)制

1、Anti-Mullerian Hormone [AMH] Mullerian Inhibiting Substance [MIS],抗繆勒氏管激素/繆勒管抑制物,Adapted from Massague´, 1998.,TGF家族成員之一,抑制素(Inhibins)活化素(Activins)骨形態(tài)形成蛋白(BMPs)生長(zhǎng)分化因子(GDFS),AMH/MIS 在性分化過(guò)程中的重要作用,,Sex determinatio

2、n: developmental processes,Testis determining factorFrom Y chromosome,,,AMH在女性性腺中的表達(dá)特點(diǎn),妊娠36周的女性胎兒至絕經(jīng)期婦女的血清中均可檢測(cè)到AMH始基卵泡中無(wú)表達(dá)竇前卵泡和小竇卵泡（直徑≤4mm）的顆粒細(xì)胞中高表達(dá)4-8mm卵泡中表達(dá)量逐漸下降8mm以上的竇卵泡中表達(dá)消失閉鎖卵泡中無(wú)表達(dá),AMH Secretion in the ovary:

3、 granulosa cells for the ovarian follicle,Durlinger, ALL et. Al., Reproduction(2002) 124, 601–609,AMH主要有I型和Ⅱ型兩種類型的受體。它們都是穿膜絲氨酸-蘇氨酸激酶受體，在繆勒氏管周圍間質(zhì)細(xì)胞和兩性性腺中均有表達(dá) Ⅱ型受體已經(jīng)被克隆出來(lái)，在卵巢主要表達(dá)于顆粒細(xì)胞，并且表達(dá)量的變化與AMH相同,AMH調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育的作用,抑制始基卵泡發(fā)育

4、的起始抑制卵泡對(duì)FSH的敏感性即AMH參與了卵泡的募集和選擇過(guò)程，是卵泡發(fā)育的調(diào)節(jié)因子,AMH抑制始基卵泡發(fā)育的起始,AMH的合成和分泌不受嚴(yán)格的反饋調(diào)控，而是由其本身的基因表達(dá)所決定的4月齡的AMH基因敲除小鼠相對(duì)于野生型，小生長(zhǎng)卵泡的數(shù)量多3倍，而始基卵泡的數(shù)量卻明顯下降。缺乏AMH，有更多的始基卵泡的被募集了 AMH可能抑制了始基卵泡發(fā)育的起始，即抑制了生長(zhǎng)卵泡募集的起始。,AMH抑制卵泡對(duì)卵泡刺激素的敏感性,由于卵泡

5、顆粒細(xì)胞卵泡刺激素（FSH）受體量的不同，每個(gè)卵泡都需要一個(gè)特定的FSH濃度來(lái)刺激它生長(zhǎng)，這就是FSH閾值 而AMH可能是影響卵泡對(duì)FSH反應(yīng)性的一個(gè)因素 竇前卵泡和小竇卵泡雖然在形態(tài)上無(wú)法區(qū)分，但一些卵泡高表達(dá)AMH而另一些明顯表達(dá)低，低表達(dá)AMH的卵泡將被選擇繼續(xù)發(fā)育并排卵，這就是因?yàn)榈捅磉_(dá)AMH的卵泡對(duì)FSH敏感性高,,FSH激活顆粒細(xì)胞增生和激素的合成，誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞中的芳香化酶活性，促進(jìn)E2的合成與分泌，并誘導(dǎo)和維持顆粒細(xì)胞

6、的LH受體的表達(dá)。而外源性AMH可抑制顆粒細(xì)胞的芳香化酶mRNA的表達(dá)，降低LH受體的數(shù)目AMH似乎是FSH的拮抗物，其作用剛好與FSH相反,抗繆勒管激素與卵巢儲(chǔ)備,卵巢儲(chǔ)備與婦女的年齡呈線性負(fù)相關(guān)年齡=卵巢儲(chǔ)備？ 卵巢功能的儲(chǔ)備有賴于始基卵泡的數(shù)量,NO,,目前沒(méi)有測(cè)量始基卵泡數(shù)量的直接方法，但是生長(zhǎng)卵泡的數(shù)量可間接的反應(yīng)始基卵泡的數(shù)量 竇卵泡的數(shù)量（antral follicles count，AFC）,,在一項(xiàng)關(guān)于化

7、療和放療后年輕女性腫瘤患者的卵巢功能的研究中，一些患者FSH水平升高，卵巢體積也已經(jīng)縮小，但AFC無(wú)明顯改變 出現(xiàn)這樣的結(jié)果可能是由于觀察者造成的偏倚，事實(shí)上這種偏倚在臨床工作中是難以避免的，另外由于一部分患者因?yàn)榕枨宦匝装Y或其它原因致使卵巢顯示不清，觀察到的卵泡數(shù)量也不能反映其真實(shí)狀態(tài),預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備的指標(biāo),卵泡刺激素（FSH）抑制素B（INH-B）雌二醇（E2）AFC AMH,,INH-B和E2是在FSH的刺激下由竇卵泡分

8、泌的，同時(shí)通過(guò)性腺軸的反饋抑制FSH分泌。卵泡池的耗竭致血清INH-B和E2的下降和FSH的升高。這三個(gè)指標(biāo)的變化是相互依賴而非獨(dú)立的，它們的變化發(fā)生的較晚。,,血清AMH在化療放療后卵巢功能受損的患者中顯著下降對(duì)年輕的排卵正常的女性的研究表明，血清AMH水平隨時(shí)間的推移、年齡的增長(zhǎng)而降低，并且在其它一些與年齡相關(guān)的因素，如血清FSH和INH-B水平、竇卵泡數(shù)目發(fā)生變化之前變化，直至絕經(jīng)后達(dá)到測(cè)不出的水平,,在卵巢儲(chǔ)備下降的一系列

9、事件中，AMH的改變是相對(duì)最早的在某些月經(jīng)紊亂的絕經(jīng)期婦女中，仍不能發(fā)現(xiàn)FSH的升高，然而AMH在月經(jīng)正常的婦女中也能很好地估計(jì)卵巢儲(chǔ)備血清AMH水平與基礎(chǔ)卵泡數(shù)強(qiáng)相關(guān)，而月經(jīng)第3天的卵泡數(shù)與AMH的相關(guān)性明顯強(qiáng)于其與血清FSH、INH-B以及E2的相關(guān)性,抗繆勒管激素與卵巢反應(yīng)性預(yù)測(cè),logistic回歸分析AMH、AFC、INH-B、FSH及E2等指標(biāo)對(duì)卵巢低反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值：相對(duì)于INH-B、FSH及E2，AFC和AMH具有更好

10、的預(yù)測(cè)性 月經(jīng)第2天血清AMH水平在發(fā)生OHSS組中顯著升高，而基礎(chǔ)FSH及E2組間無(wú)差異,,在整個(gè)自然月經(jīng)周期中血清AMH水平幾乎是恒定的，與周期中幾乎不變的小卵泡數(shù)相一致。,R.Fanchin et al. Human Reproduction 18:328±332, 2003,,在IVF控制性超排卵周期中，使用促性腺激素釋放激素類似物達(dá)到垂體脫敏狀態(tài)后，血清AMH水平并沒(méi)有下降。而使用促性腺激素促排卵后，AMH水平隨著

11、卵泡平均直徑的逐漸增大而逐漸下降，而其他激素如雌二醇、孕酮、INH-A、INH-B均呈上升趨勢(shì)。這種趨勢(shì)說(shuō)明超排卵過(guò)程中小竇卵泡數(shù)目的減少和大卵泡數(shù)目的增加,抗繆勒管激素與IVF結(jié)局,141名行ICSI術(shù)的患者基礎(chǔ)AMH水平以25%和75%為分割點(diǎn)分為3組，評(píng)估各組的卵子形態(tài)、受精率和胚胎質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)組1（4.52 ng/ml）相對(duì)于組2（1.66-4.52 ng/ml）卵子質(zhì)量較低，而受精率及胚胎質(zhì)量3組間無(wú)差異尚不確定,AMH與PC

12、OS,PCOS患者血清AMH水平較正常高出2-3倍，這與PCOS患者卵泡數(shù)量增多2-3倍密切相關(guān)。AMH只是卵泡數(shù)增多導(dǎo)致的后果還是參與了PCOS發(fā)生的病理變化呢？,,取多囊卵巢及正常對(duì)照的卵巢組織，檢測(cè)始基卵泡和始基卵泡向初級(jí)卵泡轉(zhuǎn)變期的卵泡中AMH的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)閉經(jīng)患者多囊卵巢組織轉(zhuǎn)變期卵泡中AMH的表達(dá)顯著低于正常卵巢組織及月經(jīng)正常的多囊卵巢組織說(shuō)明PCOS患者在最早期的卵泡發(fā)展過(guò)程中存在AMH表達(dá)缺陷,,PCOS患者分娩的女嬰

13、（2-3月）及女童（4-7歲）血清AMH水平顯著高于正常對(duì)照（P=0.024及0.007），她們的早期卵泡發(fā)育已經(jīng)發(fā)生了變化并與AMH有關(guān) 似乎在始基卵泡早期發(fā)育時(shí)AMH表達(dá)缺陷導(dǎo)致了卵泡過(guò)多的被募集，但竇卵泡數(shù)量的增多使AMH分泌過(guò)量又阻礙了卵泡的進(jìn)一步發(fā)育,,Pigny的研究發(fā)現(xiàn)AMH與FSH呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)SH可能下調(diào)AMH與AMHⅡ型受體的表達(dá)另一方面，AMH可降低卵泡對(duì)FSH的敏感性，而卵泡的選擇過(guò)程有賴于卵泡對(duì)FSH敏感性的

14、增加有一種假說(shuō)：AMH與FSH之間可能存在一種平衡，作用于芳香化酶，調(diào)節(jié)卵泡的選擇過(guò)程。PCOS患者AMH合成與分泌過(guò)量，抑制了FSH誘導(dǎo)的芳香化酶的活化，于是導(dǎo)致卵泡發(fā)育受阻,,Eldar-Geva等的研究顯示PCO組較對(duì)照組AMH顯著升高，而高雄的PCO較正常雄激素的PCO血清AMH更高（兩組間卵泡數(shù)相似） Fallat發(fā)現(xiàn)在PCOS的單個(gè)卵泡液中的AMH水平也是顯著升高的，證明PCOS患者血清AMH的升高除了與小竇卵泡數(shù)目相關(guān)

15、外，也與每個(gè)卵泡的卵泡液中AMH水平的升高有關(guān)，但具體機(jī)制還不明確,,血清AMH水平與BMI、LH和胰島素水平并無(wú)相關(guān)性 Piltonen等的研究第一次發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍還可降低PCOS患者血清中AMH的水平，而基礎(chǔ)卵泡數(shù)并沒(méi)有改變。AMH水平的下降與雄激素水平的下降相關(guān) AMH與PCOS關(guān)系的發(fā)現(xiàn)將有助于對(duì)PCOS發(fā)病機(jī)理的理解并可能成為PCOS診斷及治療效果評(píng)價(jià)的有用指標(biāo),抗繆勒管激素與繼發(fā)閉經(jīng)的鑒別診斷,AMH在PCOS組顯著升高

16、在POF組幾乎測(cè)不出功能性下丘腦性閉經(jīng) (FHA)組與對(duì)照組無(wú)差異,總結(jié),AMH與卵巢卵泡數(shù)密切相關(guān)，血清AMH水平可反應(yīng)卵巢始基卵泡池的大小，提示卵巢儲(chǔ)備，并較FSH、LH、E2、INH-B等更敏感早卵泡期AMH水平以及促排卵過(guò)程中的AMH水平可不同程度地預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性，可成為超排卵用藥及方案選擇的參考標(biāo)準(zhǔn)之一AMH與女性生殖內(nèi)分泌疾病尤其是PCOS密切相關(guān)，并有助于繼發(fā)閉經(jīng)的鑒別診斷檢測(cè)血清AMH水平對(duì)于生殖醫(yī)學(xué)臨床工作中